细胞因子与银屑病发病关系的研究进展

沈 芳谢韶琼

·综述·

细胞因子与银屑病发病关系的研究进展

沈 芳1，2谢韶琼2∗

细胞因子根据其功能不同分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、生长因子和趋化性细胞因子6类，其在银屑病的发病机制中具有重要作用，本文对目前国内外有关细胞因子与银屑病发病机制关系的研究进展进行了综述。

细胞因子； 银屑病； 发病机制

银屑病是一种反复发作的慢性炎症性皮肤病，其确切病因和发病机制尚未明确。目前认为它是一种由固有免疫引起的适应性免疫成分放大和维持的免疫紊乱，多种炎性细胞分泌的细胞因子参与了银屑病的诱导和维持。1细胞因子在银屑病的发病机制中有重要作用，通过对相关细胞因子的深入研究，使银屑病免疫学机制进一步明确，为完善治疗方法、提高临床疗效提供了新思路。本文对目前各种细胞因子在银屑病发病机制中的作用研究进展做一简要综述。

细胞因子根据其主要功能不同分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、生长因子和趋化性细胞因子等六类。

1 白细胞介素(Interleukin，IL)

1.1 IL－17 通过影响纤维母细胞、内皮细胞和上皮细胞，诱导IL－1、IL－6、IL－8、肿瘤坏死因子、粒细胞集落刺激因子等促炎因子产生，促使中性粒细胞向炎症部位聚集；IL－17也可诱导角质形成细胞表达趋化因子受体CCR6的配体CCL20，直接聚集CCR6阳性细胞于银屑病皮损处，如髓样树突状细胞(mDC)和Th17细胞；IL－17还可诱导血管生成，2启动并维持炎症，3阻断IL－17使动物模型中银屑病样皮损的病理学得到改善。4

1.2 IL－21 Costanzo等5认为银屑病皮损中首先活化的Th1或Th17细胞可分泌大量细胞因子，这些细胞因子能诱导外周血来源的初始T细胞产生IL－21。当IL－15或IL－18存在时，IL－21可刺激NK细胞产生IFN－γ，促进中性粒细胞向炎症部位迁移。

1.3 IL－22 可促使角质形成细胞分泌多种抗微生物肽，如防御素－2、防御素－3、S100A7、S100A8、S100A9以及多种与皮肤修复重建有关的蛋白酶，包括基质金属蛋白酶MMP1、3等，从而促进角质形成细胞的固有免疫应答水平。6同时，IL－22也可抑制角质形成细胞的分化并增强其迁移能力。研究表明，生物制剂依那西普可以通过下调IL－22的量来治疗银屑病，为其治疗带来了希望。

1.4 IL－23 主要作用于记忆性T细胞，维持Th17细胞的增殖，并在其之后介导的免疫反应中起重要作用。7IL－23的这条刺激Th17的扩增和维持Th17细胞的生成通路，称为IL－23/Th17炎性反应轴。此外，IL－23还能和IL－12共同诱导IFN－γ的分泌。

1.5 IL－27 当抗原提呈细胞受到抗原刺激后，其产生IL－27的时间要早于IL－12和IL－23的产生。IL－27对Th1具有双重作用，一方面IL－27可迅速诱导初始CD4＋T细胞增殖，并向Thl分化，促进Thl型细胞因子IL－2、IFN－γ和TNF－α的分泌，其中与IFN－γ可维持一种炎症循环模式，促进炎症发展；8另一方面Th1细胞高度活化时，IL－27又可以限制Th1型应答的强度，从而对Th1型免疫发挥负向调节作用。此外，Hirahara等9研究发现，IL－27诱导细胞表达程序性细胞死亡分子(PD－L1)，通过PD－1－PD－L1接触方式选择性抑制Thl7细胞分化，调节IL－17介导的自身免疫性疾病。

此外还包括:IL－6能诱导IL－17产生炎症反

应，10促进角质形成细胞过度增生，增加T细胞在表皮内的聚集。IL－18能诱导Thl细胞分泌IFN－γ，并诱导IL－2、TNF－α等的产生。IL－36能诱导角质形成细胞产生IL－6、IL－8、抗菌肽及基质金属蛋白酶(在银屑病皮损中两者均增多)。11IL－2，IL－12，IL－20可刺激角质形成细胞的增生和分化，在银屑病的发生发展中也发挥一定作用。

2 干扰素(Interferon，IFN)主要为IFN－γ

IFN－γ的分泌是Th1细胞的标志，IFN－γ能抑制Th2细胞增殖，使平衡向Th1方向移动。角质形成细胞受IFN－γ作用后发生增殖、活化、产生血管细胞间黏附分子，并表达巨噬细胞趋化因子1、MH C－II类分子、IL－1、IL－6、IL－8等。IFN－γ与TNF－α结合可增加角质细胞的抗凋亡能力；在银屑病患者，IFN－γ尚可下调皮损中角质形成细胞表达的蛋白组织酶D和锌－α2－糖蛋白，进而抑制其凋亡。

3 肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor，TNF)－α与银屑病的研究较多

TNF－α可激活单核巨噬细胞，使其产生IL－1、IL－6、IL－8、PGE2等。同时，TNF－α通过损伤血管内皮细胞使血管通透性增加，12刺激血管内皮细胞产生IL－1、IL－8、内皮素(ET)等。另外，TNF－α可促进血管内皮细胞黏附白细胞，促进淋巴细胞浸润，加速朗格汉斯细胞成熟，增强其活化T细胞的能力，并能促进角质形成细胞增殖。13依那西普是一种抑制TNF－α的生物制剂，对于中重度银屑病有较好的疗效。14

近来对TNF受体的研究发现，TNFR2可以增强TNFR1诱导角质形成细胞和血管内皮细胞表达细胞间黏附分子。有学者推测TNFR可能在银屑病中起一定作用。研究还发现，TNF－α与β基因多态性与寻常型银屑病的发生有一定相关性，如TNF－α238、TNF－β＋252和TNFR2＋676基因。

4 集落刺激因子(Colony－stimulating facter，CSF)

GM－CSF是一种内源性调节因子和造血生长因子。Metcalf等15报道GM－CSF在含有细菌的酪蛋白注入小鼠腹腔中诱导中性粒细胞的腹腔内浓度大量增加，实验表明，GM－CSF可产生并作用于感染的部位。GM－CSF在体外能趋化中性粒细胞迁移，16并能促进血管内皮细胞形成血管。谢欣等17报道，脓疱型银屑病和寻常型银屑病患者不仅外周血中GM－CSF水平明显增高，皮损组织中GM－CSF表达亦显著增加并可能与银屑病活动性和病情严重程度相关。但邓起等18研究发现，银屑病患者骨髓基质细胞(BMSCs)分泌GM－CSF的量与对照组比较差异无统计学意义，表明GM－CSF对患者造血微环境改变的影响可能不大。

5 生长因子(Growth factor，GF)

5.1 血管内皮细胞生长因子(VEGF) 银屑病皮损处最先发生的病理改变是血管分布和形成的异常，VEGF是唯一能特异性作用于内皮细胞的作用力最强的有丝分裂原，VEGF能促进来源于动脉、静脉和淋巴管的内皮细胞分裂增生，增加血管通透性，并对炎症细胞和内皮细胞有化学趋化作用，加重银屑病皮损处的炎症反应，促进银屑病的病理进程。19此外，VEGF还可引起KC增殖。研究发现，VEGF在皮损组织中的水平远远高于正常皮肤，其中VEGF－1与银屑病发病的联系更为紧密，为治疗提供了新思路。20

5.2 转化生长因子－β(TGF－β) TGF－β和IL－6共同作用可促使初始T细胞分化为Th17细胞，Th17细胞通过产生一系列促炎因子，加重银屑病皮损处的炎症反应。此外，TGF－β1是一个多效性细胞因子，在骨的形成中发挥着重要作用，21可抑制骨吸收，促进成骨细胞的合成、分泌、增殖和分化，增加骨的钙化。近来的研究表明TGF－β1的异常改变参与PsA疾病的发生发展。22，23

此外，碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)可促进内皮细胞分裂和趋化，刺激内皮细胞产生胶原酶和纤维蛋白酶，降解基底膜，并诱导毛细血管内皮细胞向三维胶原基质中迁移，形成毛细血管样腔状结构。24，25还有学者发现，表皮细胞生长因子(EGF)在寻常型银屑病进行期皮损表皮中的分布显著高于正常人及恢复期表皮和未受累表皮，提示EGF可能在银屑病再次复发的起始过程和皮损的维持中起一定作用。

6 趋化因子家族(Chemokine)依据其氨基末端保守序列的不同可分为CXC型、CC型、C型、CX3C型

6.1 CXC型趋化因子也称α趋化因子，主要趋化中性粒细胞。

6.1.1 IL－8(CXCL8) 由角质形成细胞、成纤维细胞、内皮细胞、单核细胞等多种细胞产生。在体外 IL－8具有趋化中性粒细胞、T细胞的活性。IL－18可诱导T细胞、B细胞、DC及自然杀伤细胞释放IFN－γ，且这种诱导作用在IL－12参与时显著增强。

6.1.2 γ－干扰素诱导蛋白－10(IP－10，CXCL10)IP－10对T细胞、单核细胞和NK细胞有较强趋化作用，但与大多数CXC族趋化因子不一样，IP－10不能趋化中性粒细胞。IP－10主要选择性趋化表达CXC3受体的Th1细胞，只招募活化的T细胞，可加强Th1反应的进程，抑制Th2反应。IP－10还可促使角质细胞异常增生。

其他如CXCL1在中性粒细胞从血管渗出的过程中起关键作用。银屑病皮损表皮角质形成细胞 CXCL9－11的共同受体CXCR3主要由T细胞表达，提示在银屑病中能激活CXCR3的趋化因子在募集T细胞及维持T细胞浸润的过程中起重要作用。

6.2 CC型趋化因子又称β趋化因子

6.2.1 正常 T细胞表达和分泌的活化调节蛋白(RANTES，CCL5) CCL5通过与其受体CCR1、CCR3－5结合，增强T细胞表面细胞间黏附分子－1(ICAM－1)、CD43、CD44、CD50等表达，对单核巨噬细胞、静息及活化后的T细胞等发挥趋化作用，并能增加T细胞与内皮细胞的黏附，刺激肥大细胞游走和脱颗粒等。

6.2.2 单核细胞趋化蛋白(MCP) 在体外，成纤维细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、角质形成细胞皆可产生MCP－1，MCP－1具有趋化单核细胞、T细胞、嗜碱粒细胞的活性；在体内，MCP－1对巨噬细胞有选择性趋化作用，而对T细胞及中性粒细胞无趋化活性，在一定程度上参与了银屑病的发病，26银屑病皮损部位表皮基底层KC表达MCP－1增强，与真表皮交界处浸润的单核细胞及巨噬细胞增多可能有一定关系。27MCP－3/4主要通过趋化因子受体CCR2、CCR3作用于单核巨噬细胞，从而在一定程度参与了银屑病的发病。

6.2.3 巨噬细胞炎性蛋白－3α/β(MIP－3α/β，CCL20)由活化的角质形成细胞分泌，CCL20与其唯一受体CCR6结合后，诱导T细胞定向迁移。银屑病患者皮损中CCL20及其受体CCR6 mRNA的表达较正常人皮肤组织明显增高，进一步证实了CCL20及其受体CCR6与银屑病的发病相关。

CCL17与受体CCR4结合参与了T细胞在真皮的募集，并显著增强角质形成细胞的迁移。CCL17/ CCR4可刺激角质细胞产生IL－12p40、GM－CSF和神经生长因子(NGF)，这些细胞因子都与银屑病的发病密切相关。角质形成细胞分泌和表达的CCL27与其唯一受体CCR10结合后，通过吸引更多的CCR10＋/ CLA＋记忆性T细胞聚集于皮肤，在角质形成细胞和T细胞之间起到一定的桥梁作用，使银屑病皮肤的炎性反应加重和持续。28

6.3 Fractalkine(CX3CL1)是目前发现的唯一CX3C (δ型趋化因子)，有趋化因子、黏附分子的双重特征，可趋化单核细胞及淋巴细胞，不能趋化中性粒细胞。其特异性受体是CX3CR1，主要表达在活化的T细胞、NK细胞表面。据研究，Fractalkine在银屑病患者的角质形成细胞和血管内皮细胞中表达显著增强。29

综上所述，银屑病是以T细胞为主的多种细胞因子共同参与的疾病。细胞因子以调控网络的形式相互作用，表现为诱导、调节、拮抗、相加或协同，调节炎症反应的发生、发展及转归，从而调节银屑病免疫应答。皮肤中的T细胞和抗原提呈细胞受到刺激后激活，分泌TNF－α、IL－23等多种细胞因子。CD4＋初始T细胞在不同细胞因子作用下分化为5种不同亚型: Th1、Th2、Th17、Th22和Treg。Th1主要分泌IL－2、IL－6、IL－22、IFN－γ和TNF－α等细胞因子；Th2主要分泌IL－4、IL－10、IL－5、IL－9及IL－11等细胞因子，同时两者均可产生GM－CSF、IL－2、IL－13等细胞因子，Thl、Th2两型细胞又互为抑制。在银屑病中Th1型细胞及其细胞因子占优势，即Thl/Th2异常偏向Th1漂移称之为Th1模式。Th17活化后分泌IL－17A、IL－17F和IL－22等细胞因子，它的扩增及分泌主要受TGF－β、IL－6和IL－23等的调控。IL－22拮抗剂可使Thl7数目减少，导致Th1和Th17在外周淋巴结失衡。Th22分泌IL－22、IL－26、IL－13等多种细胞因子，IL－6和TNF－α可诱导CD4＋初始T细胞向Th22型细胞进行分化，IL－9、IL－23、IL－6及IL－1均可刺激Th22产生IL－22，TGF－β则显著抑制IL－22的产生。Th17分泌的IL－6、IL－21能诱导Th17细胞分化，对Treg细胞分化确有抑制作用，Treg分泌的TGF－β1能下调T细胞介导的免疫反应；30IL－10和TGF－β均能使效应T细胞转换为Treg细胞。31Zhang等32发现尽管Treg细胞能显著抑制CD4＋T细胞增殖和IFN－γ的分泌，但不能抑制CD4＋T细胞分泌IL－17。总之，这些细胞因子通过改变角质形成细胞的生长、分化以及血管的生成，最终引起银屑病的发生。

银屑病治疗展望 近年来越来越多的研究表明细胞因子在银屑病致病机制中扮演了重要角色，据此发现，人们开始尝试新型治疗方法的研发，如生物制剂的开发和临床应用等。但银屑病发病机制研究仍然面临着挑战，未来的研究需要进一步深入了解各细胞因子如何参与银屑病的发病过程，这对破译银屑病的发病机制，继而设计针对银屑病发病的治疗方案和药物都有重要的意义。

1 Nestle FO，Kaplan DH，Barker J.Psoriasis.N Engl J Med，2009，361(5):496－509.

2 Coimbra S，Oliveira H，Reis F，et al.Interleukin IL－22，IL－17，IL－23，IL－8，vascular endothelial growth factor and tumour necrosis factor－αlevels in patients with psoriasis before，during and after vpsoralen－ultraviolet a and narrowband ultraviolet B vtherapy.Br J Dermatol，2010，163(6):1282－1290.

3 Res PC，Piskin G，de Boer OJ，et al.Overrepresentation of IL－17A and IL－22 producing CD8 T cells in iesional skin suggests their involvement in the pathogenesis of psoriasis.PLoS One，2010，5(11):e14108.

4 Girolomoni G，Mrowietz U.Psoriasis:rationale for targeting interleukin－17.Br J Dermatol，2012，167(4):717－724.

5 Costanzo A，Chimenti MS，Botti E，et al.IL－21 in the pathogenesis and treatment of skin diseases.J Dermatol Sci，2010，60 (2):61－66.

6 Guilloteau K，Paris I，Pedretti N，et al.Skin Inflammation In-

duced by the Synergistic Action of IL－17A，IL－22，Oncostatin M，IL－1{alpha}，and TNF－{alpha}Recapitulates Some Features of Psoriasis.J Immunol，2010，[Epub ahead of print].

7 Kagami S.IL－23 and Th17 cells in infections and psoriasis.Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi，2011，34(1):13－19.

8 Sweeney CM，Lonergan R，Basdeo SA，et a1.IL－27 mediates the response to IFN－β therapy in multiple sclerosis patients by inhibiting Th17 cells.Brain Behav Immun，2011，25(6):1170－1181.

9 Hirahara K，Ghoreschi K，Yang XP，et a1.Interleukin－27 priming of T cells controls IL－17 production in trans via induction of the ligand PD－L1.Immunity，2012，36(6):1017－1030.

10 Fujishima S，Watanabe H，Kawaquchi M，et al.Involvement of IL－17F via the induction of IL－6 in psoriasis.Arch Dermatol Res，2010，302(7):499－505.

11 Towne JE，Renshaw BR，Douangpanya J，et a1.Interleukin－36(IL－36)ligands require processing for full agonist(IL－36α，IL－36β，and IL－36γ)or antagonist(IL－36Ra)activity.J Biol Chem，2011，286(49):42594－42602.

12 Wittmann DH，Schein M，Condon RE.Management of secondary peritioitis.Ann Surg，1996，244(1):10－18.

13 Schopf RE，Aust H，Knop J.Treatment of psoriasis with the chimeric monoclonal antibody against tumor necrosis factor alpha，infliaimab.J Am Acad Dermatol，2002，46(6):886－891.

14 Papp KA，Poulin Y，Bissonnette R，et a1.Assessment of the long－term safety and effectiveness of etanercept for the treatment of psoriasis in an adult population.J Am Acad Dermatol，2012，66(2):e33－45.

15 Metcalf D，Robb L，Dunn AR，et al.Role of granulocyte－macrophage colony－stimulating factor and granulocyte colony－stimulating factor in the development of an acute neutrophil inflammatory response in mice.Blood，1996，88(10):3755－3764.

16 Elbjeirami WM，Donnachie EM，Burns AR，et al.Endothelium－derived GM－CSF influences expression of oncostatin M. Am J Physiol Cell Physiol，2011，301(4):947－953.

17谢欣，柴立，周毅成，等.银屑病患者粒－单核巨噬细胞集落刺激因子表达的研究.中华皮肤科杂志，2011，10(44):731－732.

18邓起，刘瑞风，王丽，等.银屑病患者骨髓基质细胞白介素－8、粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子分泌水平的实验研究.临床皮肤科杂志，2010，39(9):545－547.

19 Canavese M，Altruda F，Ruzcika T，et al.Vascular endothelial growth factor(VEGF)in the pathogenesis of psoriasis－a possible target for novel therapies?J Dermatol Sci，2010，58(3):171－176.

20 Flisiak I，Zahiewski P，Rogalska M，et al.Effect of psoriasis activity on VEGF and its soluble receptors concentrations in serum and plaque scales.Cytokine，2010，52(3):225－229.

21 Chapoval S，Dasgupta P，Dorsey NJ，et al.Regulation of the T helper cell type 2(Th2)/T regulatory cell(Treg)balance by IL－4 and STAT6.J Leukoc Biol，2010，87(6):1011－1018.

22 Chen Y，Dawes PT，Packham JC，et al.Interaction between smoking and functional polymorphism in the TGFB1 gene is associated with ischaemic heart disease and myocardial infarction in patients with rheumatoid arthritis:a cross－sectional study. Arthritis Res Ther，2012，14(2):R1.

23 Noh MJ，Copeland RO，Yi Y，et al.Pre－clinical studies of retrovirally transduced human chondrocytes expressing transforming growth factor－beta－1(TG－C).Cytotherapy，2010，12 (3):384－393.

24 Seandel M，Noack－KunnmannK，Zhu D，et al.Growth factorinduced angiogenesis in vivo requires specific cleavage of fibrillar type I collagen.Blood，2001，97(8):2323－2332.

25 Zhang X，Ibrahimi OA，Olsen SK，et al.Receptor specificity of the fibroblast growth factor family.The complete mammalian FGF family.J Biol Chem，2006，281(23):15694－15700.

26 Deleuran M，Buhl L，Ellingsen T，et al.Localization of monocyte chemotactic and activating factor(MCAF/MCP－1)in psoriasis.J Dermatol Sci，1996，13(3):228－236.

27 Vestergaard C，Just H，Baumgartner Nielsen J，et al.Expression of CCR2 on monocytes and macrophages in chronically inflamed skin in atopic dermatitis and psoriasis.Acta Derm Venereol，2004，84(5):353－358.

28 Ferran M，Giménez－Arnau AM，Bellosillo B，et al.Circulating CLA＋Tcell subsets in versely correlate with disease severity and extension in acute psoriasis but not in chronic plaque psoriasis.Eur J Dermatol，2008，18(6):647－650.

29刘文韬，朱里，胡志国，等.Fractalkine和其受体CxCR1在寻常型银屑病中的表达及意义.中国皮肤性病学杂志，2007，21(4):193－195.

30 Marie JC，Letterio JJ，Gavin M，et al.TGF－β1 maintains suppressor function and Foxp3 expression in CD4＋CD25＋regulatory T cells.J Exp Med，2005，201(7):1061－1067.

31 Bettini M，Vignali DA.Regulatory T cells and inhibitory cytokines in autoimmunity.Curr Opin Immunol，2009，21(6):612－618.

32 Zhang L，Yang XQ，Cheng J，et al.Increased Th17 cells are accompanied by FoxP3＋Treg cell accumulation and Correlated with psoriasis disease severity.Clin Immunol，2010，135(1): 108－117.

(收稿:2014－07－09 修回:2014－08－19)

Cytokines in the pathogenesis of psoriasis

SHEN Fang1，2，XIE Shao-qiong2.1 Shanghai Skin Disease Hospital Clinical School of Anhui Medical University，Shanghai，200443；2 Integrated TCM＆Westem Medicine Department，Shanghai Skin Disease Hospital，Shanghai，200443

Cytokines are divided into six classes according to the different functions:interleukins，interferons，tumor necrosis factors，colony stimulating factors，growth factors and chemokine.The relationship between these cytokines and the pathogenesis of psoriasis was reviewed.

cytokine；psoriasis；pathogenesis

1安徽医科大学上海市皮肤病临床学院，上海，200443 2上海市皮肤病医院中西医结合科，上海，200443

∗通信作者