食管癌预后相关微小RNAs分子研究进展

周 鑫，曹 博，洪 流

·综 述·

食管癌预后相关微小RNAs分子研究进展

周 鑫，曹 博，洪 流

食管癌的诊断和手术治疗已较为成熟，但预后相关研究仍不足。许多微小RNAs(microRNAs，miRNAs)分子都与食管癌患者的预后相关。作者就目前食管癌预后相关miRNAs的研究进展作一综述，分析miRNAs分子在临床中的应用，如癌组织中变化的miRNAs表达量用于预测食管癌患者的预后、个别循环miRNAs作为新型生物标志物的潜能，应开展更多的临床试验来推进与预后相关的miRNAs分子的应用。

生物标志物；食管癌；微小RNAs；预后；生存状况

食管癌是世界第八大常见恶性肿瘤、第六大癌症死因，目前全世界有45万多食管癌患者，且其发病率仍在上升[1]。食管癌主要包括食管鳞状上皮细胞癌(食管鳞癌)和食管腺癌两大组织类型[2]。食管癌中，亚洲国家有超过90%为食管鳞癌，而腺癌在西方国家更为常见[3]。大部分患者首诊时已届进展期，无法得到及时的治疗，也导致了不良的后果。

微小RNAs(microRNAs，miRNAs)是一类高度保守的有18～25个核苷酸的单链非编码小分子RNA，也是转录和转录后基因沉默的关键调控者[4]，与细胞分化、凋亡、增殖、肿瘤形成多种生物学过程密切相关[5]。miRNAs一般通过与动物细胞靶信使RNA的3′非翻译区不完全互补结合来抑制其翻译或介导其降解。人类miRNAs大多数位于癌症脆性位点和基因组区域，在癌组织中明显上调或下调的miRNAs可看作是一类新型原癌基因或抑癌基因。一些表观遗传学变化和遗传学变化都可以对miRNAs初始转录本的含量、成熟miRNAs的加工以及miRNAs与靶基因的相互作用产生影响[6]。miRNAs具有高度的肿瘤特异性和组织特异性，一些miRNAs在多种血液学恶性肿瘤和实体瘤中异常表达或发生突变[7-8]，且miRNAs在循环血浆、体液和尿液等多种条件下也较为稳定[9]，这预示着miRNAs可能是极为有益的诊断标志物与治疗靶点[10]。作者对近10年与食管癌患者预后相关的特异miRNAs的研究作一综述，并对这些特异miRNAs的功能进行总结。

1 组织中预后相关miRNAs

miRNAs最突出的特点就是它的组织特异性。miRNAs表达谱不仅具有成为新型肿瘤诊断生物学标志物和药物靶标的潜能，还可以有效预测肿瘤的预后。多年来的研究表明，组织来源的miRNAs在肿瘤预后预测中具有重要的指导意义[11-13]。

1.1 miRNA-21与miRNA-375 miRNA-21在乳腺癌、食管癌、头颈部鳞状上皮细胞癌等几乎各类癌症中都高度表达，它的过表达在促进细胞增殖、迁移、侵袭和生存过程中起到了重要作用[14]。miRNA-375也是当前食管癌预后标志物的研究热点。miRNA-375表现出抑制肿瘤增殖、生长和转移的特性，而在食管癌中大多是下调的。在喉部鳞状上皮细胞中，miRNA-21/miRNA-375表达比对于疾病的预测具有高度敏感性与特异性，癌组织中的高 miRNA-21/ miRNA-375表达比与不良预后之间显著相关，并且在Ⅲ、Ⅳ期的肿瘤中其值更高[15]。

Winther等[16]通过基因芯片技术对取自195例食管癌患者的治疗前样本进行分析，miRNA-21的高水平与食管鳞癌患者短期的疾病特异生存期显著相关(风险比＝1.76、95%置信区间1.05～2.97)；而在食管腺癌中，高于中位值水平miRNA-21表达量不仅与疾病特异生存期显著相关(风险比＝3.37、95%置信区间1.41～8.05)，并且此类患者还表现出一种总体生存期更低的趋势。Zhao等[17]对miRNA-21、miRNA-146b、miRNA-181b的表达水平与存活食管癌患者之间的关系展开了研究，采用定量反转录聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)技术，分析178例食管鳞癌患者的肿瘤组织与癌旁组织样本，发现miRNA-21、miRNA-146b、miRNA-181b、miRNA-155和miRNA-223在食管鳞癌患者的肿瘤组织中高表达，miRNA-21(P＝0.027)、miRNA-146b (P＝0.021)、miRNA-181b(P＝0.002)的高表达及癌旁组织中miRNA-21(P＝0.003)的高表达与患者的不良预后密切相关。

Mathé等[18]对取自100例食管腺癌患者和70例食管鳞癌患者的癌组织与癌旁组织配对样本中的miRNAs表达量进行了检测：在食管腺癌患者中miRNA-21、miRNA-192、miRNA-194和 miRNA-223表达量上升；而在食管鳞癌患者中miRNA-21表达升高，miRNA-375表达减少。miRNA-21的过表达是与肿瘤状态、淋巴结转移情况以及临床分期相关[19]。乘积极限法(Kaplan-Meier)分析也显示食管鳞癌患者非癌组织样本中miRNA-21的高表达与患者不良预后相关，且具有统计学意义(风险比＝4.23、95%置信区间1.68～10.61)[18]。而伴有Barrett食管的食管腺癌患者癌组织中miRNA-375水平的减少也同患者的不良预后有着密切联系(风险比＝0.31、95%置信区间0.15～0.67)[18]。

Li等[20]发现miRNA-375的下调与食管鳞癌患者的不良存活率密切相关，miRNAs原位杂交的结果显示miRNA-375在食管鳞癌中下调，并且miRNA-375的低表达也与淋巴结转移(P＝0.04)和临床晚期(P＝0.003)呈显著相关。在一个独立的组群中，通过炎症因子(γ-干扰素、白介素-1a、白介素-8、白介素-21、白介素-23)高表达和miRNA-375低表达的特点，可以预测患者在临床病情表现上会有不良结果[21]。

1.2 miRNA-198 miRNA-198的表达量在视网膜母细胞瘤、舌鳞状上皮细胞癌、胰腺癌及壶腹部癌、肝细胞癌多种癌症中都明显升高[22]。在多种癌症中，miRNA-198都能够负调控与各类癌症相关的凋亡抑制蛋白Livin[23]。Qi等[23]通过对46例食管鳞癌患者样本中miRNA-198的检测，发现相比于有着良好预后患者的样本，取自不良预后患者样本中hasmiRNA-198的表达水平上升了5.905倍。Kaplan-Meier分析结果也显示，患者的miRNA-198表达水平越高，其生存期就越短。

1.3 miRNA-296 miRNA-296的表达降低能够将长存活时间的淋巴结阳性食管鳞癌患者从那些存活时间只有不到20个月的患者中区分出来[24]。相比于肿瘤中miRNA-296低表达的具有23.7个月生存期的患者，miRNA-296高表达患者的中位生存期只有12.9个月。miRNA-296的下调可以通过调节P-糖蛋白而减少药物的释放量，使得食管癌细胞具有药物敏感性，也可能会通过调节B淋巴细胞瘤-2基因和凋亡基因来促进药物诱导的细胞凋亡。

1.4 miRNA-214和 miRNA-483 miRNA-214和miRNA-483在多种癌组织中广泛表达。现已发现miRNA-483在肾上腺皮质癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌和Wilms瘤中过表达[25]；而miRNA-214在宫颈癌、肝癌中下调，其表达量也被作为乳腺癌局部淋巴结转移的标志物，具有诊断意义[26]。Zhou和Hong[27]采用实时荧光定量PCR技术，检测104例食管鳞癌和邻近良性食管组织配对样本中miRNA-214和miRNA-483的表达，发现miRNA-214和miRNA-483的高表达可以预测更低的化疗敏感性和不良预后。3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐实验结果也显示，miRNA-214和miRNA-483的下调也使得食管癌细胞具有药物敏感性[27]。

1.5 miRNA-150 Yokobori等[28]在对108例手术切除的食管鳞癌样本的研究中发现，通过靶向调节ZEB1、miRNA-150的表达与患者的不良预后呈现相关性。ZEB1是一种关键的上皮-间质转化的诱导者，可以通过癌组织中E-钙黏蛋白基因的沉默来促进肿瘤侵袭与迁移[29]。相比于正常的食管黏膜层，食管鳞癌中miRNA-150的表达更低。这种低表达在病变深度、淋巴结转移、淋巴侵袭、静脉侵袭、临床分期和不良预后诸多方面增加了恶变的潜能。

1.6 miRNA-142-3p Lin等[30]通过采用基因芯片技术与实时荧光定量PCR技术，发现miRNA-142-3p的表达与食管鳞癌的组织分化相关；Kaplan-Meier分析和对数秩检验的结果显示，miRNA-142-3p的高表达与91例食管鳞癌患者中的不良预后相关，而Cox回归分析结果更进一步证实了miRNA-142-3p的高表达能够作为食管鳞癌中的一种独立预后因子。此外，肿瘤体积较小、处于Ⅰ/Ⅱ期或淋巴结转移阴性的miRNA-142-3p高表达食管鳞癌患者3年生存率与肿瘤体积较大、已处于Ⅲ期或已发生淋巴结转移的患者3年生存率大致相同。

1.7 miRNA-200 miRNA-200家族包括5个高度同源的成员(miRNA-141、miRNA-200a、miRNA-200b、miRNA-200c、miRNA-429)，近来被认为是预测肿瘤预后和进展的标志物，并且还是多种癌组织中调控上皮-间质转化的关键[31]。Hu等[32]对158例食管癌组织样本中的miRNA-16-2、miRNA-30e和miRNA-200a的表达量展开了检测，Kaplan-Meier分析结果显示miRNA-16-2、miRNA-30e、miRNA-126和miRNA-200a的表达量与119例食管腺癌患者中的短期总体生存期和无病生存期呈显著相关。Hamano等[33]发现，miRNA-145的低表达和miRNA-200c的过表达与接受外科术前化疗的食管癌患者短期生存时间呈显著相关，特别是miRNA-200c的表达量同患者的化疗反应性呈显著相关(临床效应P＝0.009、病理反应P＝0.007)，在食管癌细胞中的下调可以通过调节蛋白质磷酸酶2调节亚基1B而增加癌细胞对顺铂的化疗敏感性。

此外，Guo等[34]通过对31例食管癌和癌旁组织样本中miRNA-103/miRNA-107表达量的分析，发现miRNA-103/miRNA-107的高表达与患者的不良生存期有着密切的联系。在45例原发食管癌中，miRNA-199a-3p、miRNA-199a-5p和miRNA-99b的表达也与淋巴结转移与否有着联系[35]。在排除淋巴结转移和治疗的影响后，食管腺癌患者癌组织中miRNA-223的低表达与食管鳞癌患者非癌组织中miRNA-155、miRNA-146b和miRNA-181b的高表达同患者不良预后也密切相关[19]。

2 预后相关循环miRNAs

尽管绝大多数miRNAs存在于细胞内，细胞外尤其是体液中仍然存在一定数量的miRNAs，这些循环miRNAs在不同体液中表达谱不同，但其种类与含量却相对稳定。理想的肿瘤生物标志物提倡获取方式的非侵入性和简便性，对活检样本中miRNAs表达量的分析可能会受到选择偏倚以及侵入性的影响，而血浆或血清中的miRNAs分子不仅非常稳定，而且其表达水平的定量化具有较低的侵入性，也更为简单，还能监视肿瘤血流动力学的变化[36]，故近来是肿瘤形成和演进相关标志物的研究热点。

2.1 血清miRNA-200c Tanaka等[37]通过实时荧光定量PCR技术，对64例接受辅助化疗的食管鳞癌患者和27名健康志愿者的血清中miRNA-21、miRNA-145、miRNA-200c和let-7c水平进行检测，食管癌患者血清中这5种miRNAs的水平要明显高于健康志愿者。miRNA-200c的高表达与患者的短期无进展生存期和对化疗的不良反应呈显著相关，在32例具有高水平血清miRNA-200c的患者中有15例(46.9%)显示出对化疗的良好反应，而在32例具有低水平血清miRNA-200c的患者中有24例(占75.0%)表达出了对化疗的良好反应；miRNA-21、miRNA-145和let-7c的表达与患者的预后之间没有显著关系。

2.2 血清miRNA-1246 体外研究表明，循环miRNA-1246与内皮细胞增殖、迁移以及管腔形成相关，可能于肿瘤血管形成有关，还可能通过下调细胞黏附分子而调控瘤转移[38]。Takeshita等[39]对101例食管鳞癌患者和46名对照组的健康人血清miRNA-1246水平进行检测，T1、T2期患者的血清miRNA-1246的表达水平明显低于T3、T4期患者，而且血清miRNA-1246与患者的肿瘤临床分期显著相关，也能够作为患者不良生存期的强独立风险因素(风险比＝4.032、P＝0.017)；血清miRNA-1246较低表达患者的2年总体生存率为77.3%，而高表达患者则为21.7%。

2.3 血清miRNA-31 Zhang等[40]采用实时荧光定量PCR技术，对45例食管鳞癌样本和523例血清样本中miRNA-31表达量进行研究，77.8%的食管鳞癌组织样本中miRNA-31表达上调，而具有高水平血清miRNA-31的食管鳞癌患者在无复发生存期和肿瘤相关生存期方面都表现出一种更为恶性的预后。且体外实验也表明，miRNA-31能够促进食管鳞癌细胞集落形成、迁移和侵袭，还能靶向调节上皮膜蛋白1、凋亡相关因子激酶抑制因子2和G蛋白信号调节蛋白4等抑癌基因[40]。这些都表明了miRNA-31作为诊断和预后标志物的潜能。

2.4 血浆miRNA-21和miRNA-375 miRNA-21和miRNA-375在食管鳞癌组织中高表达或低表达[41-42]。血浆中具有高miRNA-21浓聚物和低miRNA-375浓聚物的患者较其他患者有着更加不良的预后[43]。有着高血浆miRNA-21浓聚物的食管鳞癌患者显示出一种侵袭血管的趋势[44]。Li等[36]通过实时荧光定量PCR技术，发现38例食管鳞癌患者中miRNA-16、miRNA-21、miRNA-185和miRNA-375的表达量明显高于对照组的19名健康者样本，Kaplan-Meier分析显示，食管鳞癌患者血浆中miRNA-16与miRNA-21的高表达与短期的无病生存期(分别为P＝0.031和P＝0.038)和总体生存期(分别为P＝0.022和P＝0.041)显著相关。miRNA-16与miRNA-21不仅有作为食管鳞癌特异诊断标志物的潜能，还可以对患者的不良生存状况进行预测。

3 结论和展望

目前食管癌总的5年生存率仅为15%～25%，所以对能判断预后的新型标志物的需要也就显得极为迫切。因为miRNAs具有较小的相对分子质量和多靶点调节的能力，所以它在癌症预后的临床应用方面明显优于蛋白质[45]。癌组织中异常表达的miRNAs将非常有助于预测食管癌患者的预后。因为血清或血浆中miRNAs水平与年龄、性别无关，所以循环miRNAs也可以作为有价值的生物标志物[46]。

miRNAs的研究是癌症领域中的一个热门，今后研究应在2个方面开展。第一，对新型食管癌预后相关miRNAs的鉴别。miRNAs表达谱以及miRNAs的单核苷酸多态性和突变特点有助于候选miRNAs标志物的鉴别，比较基因组学的发展也会有助于循环miRNAs的定量化，未来的临床试验和转化医学研究应当来评估血液中的预后相关miRNAs能否预测患者对传统化疗的反应。第二，对食管癌候选标志物miRNAs功能与作用机制的鉴别。miRNAs对癌症发展的调节牵涉到多种复杂机制，预后相关miRNAs的靶基因可能也会是多种多样的。迄今，人们对食管癌中miRNAs功能、机制和循环miRNAs影响肿瘤演进、化疗敏感性的理解仍处于早期阶段。相信有关miRNAs正常表达量和食管癌预后之间分子功能的研究会得到进一步的认识。

而在发展临床试验方面，应当注意在将miRNAs作为标志物运用于临床之前，现有的食管癌患者低存活率相关特异性miRNAs表达方面的研究还要在大样本人群中被证实。在肿瘤患者组织和血液中，miRNA-21和miRNA-200c的表达量都与食管癌患者预后显著相关，有联合用于制造预测患者生存状况试剂盒的潜能。相信随着认识的深入和工具的发展，将会很快看到miRNAs在临床应用方面的巨大进展。

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Prognosis-related microRNAs in esophageal cancer

ZHOU Xin1，CAO Bo1，HONG Liu2
(1.The First Student Brigade，the Fourth Military Medical University，Xi’an Shanxi 710032，China；2.Department of A Gastroenterology，Xijing Hospital of Digestive Diseases，the Fourth Military Medical University，Xi’an Shanxi 710032，China)

Despite improvements in detection，surgical resection and adjuvant therapy，the prognosis of esophageal cancer(EC)patients is dismal.A number of microRNAs(miRNAs)are related with the prognosis of EC.This review summarizes the recent advances in prognosis related miRNAs in EC and further envisages future developments in the potential clinical applications of these miRNAs. Altered miRNAs expression of cancer tissues is useful for predicting the prognosis of EC patients.Individual circulating miRNAs have the potential to be used as novel biomarkers.More clinical trials should be performed to promote the clinical use of prognosis-related miRNAs.

Biomarker；Esophageal cancer(EC)；microRNA(miRNAs)；Prognosis；Survival

R735.1

A

2095-3097(2015)06-0360-05

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.06.012

2015-11-10 本文编辑：徐海琴)

710032陕西西安，第四军医大学员一旅(周 鑫，曹博)，西京消化病医院消化一科(洪 流)

洪 流，E-mail：hongliu180＠126.com

[注 明]周 鑫，曹 博：并列第一作者