外周血微小核糖核酸检测在食管癌早期诊断的价值

郑霭萱，陈 蕾，李秋丽，郑志伟

外周血微小核糖核酸检测在食管癌早期诊断的价值

郑霭萱，陈 蕾，李秋丽，郑志伟

目前食管癌病死率已上升至我国恶性肿瘤病死率第4位，其致死率高的主要原因在于临床发现多为中晚期且对该类患者无有效的治疗方法。微小核糖核酸(microRNA，miRNA)的异常表达与肿瘤的发生、预后及分子分型密切相关，且外周血miRNA水平的改变在机体内外均稳定可测，这使得miRNA有望成为食管癌早期诊断的分子标志物，从而提高早期诊断率，使早期治疗及良好预后得以实现。作者就外周血miRNA对食管癌的早期诊断意义作一综述。

食管癌；外周血微小核糖核酸；早期诊断；预后

食管癌是常见的消化道肿瘤。2010年食管癌在全世界范围内造成了约39.5万人死亡[1]，其发病率和病死率在不同的地域和种族人群中有所差异，中国病例数为世界第一。而中国食管癌的病死率占癌症病死率的16.05%，位于恶性肿瘤死因的第4位。流行病学研究显示，年龄(大于55岁)、胃食管反流、酒精和烟草的使用以及水果和蔬菜摄入量少等，都是全世界范围内食管癌发病的危险因素[2]。近年来，尽管各种治疗策略都在快速发展，包括手术、化疗、放疗、组合疗法等，但食管癌早期症状不明显及早期诊断的困难，食管癌患者的预后仍然不良。目前，临床诊断后的食管癌患者5年生存率为11.1%～56.5%[3]；如果可被早期诊断及治疗，食管癌患者的5年生存率将超过90%[4-5]。早期诊断是目前提高食管癌患者总体生存率的有效途径之一。因此，迫切需要找到食管癌早期诊断的新方法，提高早期诊断率，从而使早期治疗及良好预后成为可能。在近年来与食管癌诊断相关的众多小分子的研究中，微小核糖核酸(microRNA，miRNA)无疑表现出了其巨大的优势及潜力。

1 miRNA早期诊断食管癌的可能性

miRNA是一类具有重要基因表达调控作用的内源性非编码RNA。miRNA已被证实可通过抑制、介导信使RNA(messenger RNA，mRNA)的降解及转录调控等方式参与各种各样的调节途径，包括发育、病毒防御、造血、器官形成、细胞增殖和凋亡、脂肪代谢等[6]。其中多数miRNA具有高度序列保守性、表达时序性和组织特异性。miRNA本身并不编码蛋白质，而是通过与特异的靶基因mRNA结合使之降解或者抑制其翻译，从而降低相关靶基因蛋白质的表达[7]。研究显示超过50%的miRNA编码基因位于肿瘤复制过程中不稳定的脆性位点相关的基因区间[8]，并且参与体内绝大部分(包括许多重要肿瘤相关基因的表达在内)的信号传导通路。该部分miRNA的调控和染色体的缺失、增加及易位有关，并通过参与细胞周期、介导细胞凋亡、血管生成和细胞转移来影响肿瘤的发生及发展[9]，由此证明miRNA与肿瘤的发生、发展密切相关。目前食管癌早期诊断及确定具体病理类型主要依赖食管脱落细胞学检查、内镜检查、组织活检等，这些检查有不可避免的缺点，如易致感染、致患者不适、对医生经验技术要求较高，并且在某些表面病变并不明显的食管癌中，取活检十分困难，甚至出现反复取组织仍无法获得满意样本的情况，对早期食管癌及癌前病变的敏感性及特异性欠佳等，这都给患者身心带来了极大伤害，也限制了内镜及活检在食管癌筛查中的应用[10]。然而，具体的诊断及病理分型又是指导后续治疗及评价预后所不可或缺的。与这些检查相比，miRNA检测无疑具有巨大的优势，miRNA是可以在肿瘤患者组织和血浆中检测到的小分子，并且miRNA的表达谱比编码蛋白的基因表达谱更能准确区分肿瘤类型[11]，此外部分miRNA在血液中的表达水平在癌前病变时期即可有明显改变[12]，因而miRNA有望成为食管癌早期诊断和预后判断的分子标志物，提高其早期诊断率，也可能成为食管癌分子治疗的靶点。

2 外周血miRNA与食管癌诊断相关研究

miRNA通过引导沉默复合体降解靶基因mRNA或通过阻碍其翻译等方式参与各种各样的调节途径，与生物活体的发生、发育、死亡等过程密切相关，而在人体中这类分子异常表达通常会导致多种疾病的发生、发展。Luzna等[12]随机挑选71个有食管癌癌前病变的患者，通过实时荧光定量聚合酶链反应核酸扩增检测系统等方法对癌前病变组织及患者血液进行miRNA检测、分析，并与健康人群对照，证实miRNA-192、miRNA-196a的高表达及miRNA-203的低表达均与组织恶变程度呈正相关，从而推论存在能识别癌前病变的特定miRNA突变。迄今为止，随着若干在肿瘤患者组织及血液中表达失调的miRNA被确定，全球已经有多个关于miRNA表达谱及基因研究支持miRNA在食管癌诊断及预后中的重要作用，如 miRNA-25[13]、miRNA-99a[14]和 miRNA-133a[15]等已表现出作为诊断标志物的极大潜力，而miRNA-126[16]、miRNA-143[17]、miRNA-21[18]、miRNA-27b和miRNA-145[19]等也似乎可作为诊断及预后指标。未来的研究应着重于在大规模实验中识别和验证这些组织及外周血标志物，从而开发出在高危人群中可广泛应用的诊断工具。在这里“早期诊断”并非狭义的食管癌诊断，由于进行早期诊断的目的是早期干预，而明确病理分型是个体化治疗必不可少的依据，了解肿瘤侵袭性也是进行密集型治疗所要考量的标准，因而将病理分型与肿瘤预后均放入了“早期诊断”的范畴。

2.1 外周血miRNA与食管癌早期诊断 在早期食管癌患者肿瘤组织及血液中具有特异性及稳定性的异常表达使得miRNA有作为肿瘤早期诊断工具的不可小视的优势。目前，随着高通量分析技术的提高，miRNA在正常组织与Barrett′s食管、食管原位癌中的差异表达已被测出，但关于miRNA在血液中异常表达的研究仍然较少。

最早曾有学者从正常食管鳞状上皮、正常胃黏膜上皮、Barrett′s食管伴肠上皮化生和食管腺癌组织中提取大量miRNA，并通过芯片技术和定量反转录聚合酶链反应(reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR)方法研究miRNA的表达差异。结果证明，miRNA-21、miRNA-143、miRNA-145、miRNA-194及miRNA-215在肠上皮化生的食管组织中的表达水平明显高于正常的鳞状上皮组织，而miRNA-203和miRNA-205的表达正好与之相反；此外，Barrett′s食管和食管腺癌组织中miRNA-205表达水平均高于正常食管上皮，食管腺癌组织中miRNA-143、miRNA-145及miRNA-215的表达则明显低于Barrett′s食管[20]。提示miRNA的表达可帮助确定食管上皮的疾病状态，甚至特定miRNA水平的异常变化还可提示肿瘤的进程。而Luzna等[12]则发现miRNA-192、miRNA-196a表达的上调及miRNA-203的下调均与肠上皮化生及食管腺癌的发生密切相关。提示存在明确的miRNA的改变，可以从健康人群中检测出Barrett′s食管患者。但是以上研究有一定的局限性，研究者们提取miRNA的检测样本为肿瘤组织样本，而组织样本的获取途径与病理活检样本基本相同，同样有创、易致感染及获取较困难。于是，学者们开始着眼于外周血miRNA的研究。

一开始，有学者想了解已被许多研究证实的在各种恶性肿瘤组织中过表达的miRNA-21，在常见实体肿瘤患者血液中是否同样存在表达失调，便采用了RT-PCR定量方法对174例实体癌患者和39名对照组血清的miRNA-21水平进行检测，包括乳腺癌、食管癌、胃癌、结直肠癌及肺癌患者，另外也分析了miRNA-21的表达水平与患者临床特征间的关联。结果显示，miRNA-21在实体癌患者血清中相对于对照组显著过表达(P＜0.001)，并且与目前广泛使用的肿瘤标志物相比，其敏感度及特异性均明显提高；此外，miRNA-21的过表达与性别、年龄、临床肿瘤分期和淋巴结转移状态并无明显相关，从而得出外周血miRNA-21可作为某些实体癌的潜在广谱外周血标志物[21]。目前已有许多专家学者将研究重点从大部分实体癌转向了食管癌。Avissar等[22]和Gao等[23]通过RT-PCR检测106例食管癌患者和54名健康志愿者血浆的miRNA-18a水平并进行评价，结果显示食管鳞癌患者血浆中miRNA-18a浓度远高于健康志愿者(P＜0.000 1)，这一结果与miRNA-18a在组织中的表达对照结果一致。而miRNA-18a在肺部、头颈部鳞癌组织中高表达的意义是被证实的，从而认为miRNA-18a有作为食管癌循环诊断标志物的极大潜力[24]。Sharma等[25]也发现了miRNA-107不仅在食管癌及癌前食管组织中表达明显下调(P＝0.004)，在食管癌及健康对照者血液中表达水平的差异也有统计学意义(P＝0.007)。这一结果显示了外周血miRNA-107与组织miRNA-107同样具备区分食管鳞癌患者及健康人群的早期诊断潜力。同样，miRNA-155、miRNA-183[26]、miRNA-1246[27]等潜在外周血食管癌分子标志物的发现也使miRNA作为外周血标志物对食管癌早期诊断的意义越来越明朗。

目前这些研究结果都是从有限的样本中获得的，想得到更加明确的结论需要针对更多种族人群的大规模研究。但目前对食管癌的诊断技术(内镜)很难及时发现食管上皮的细微变化，因此以上miRNA的研究无疑为食管癌的早期诊断指明了新的方向。miRNA在食管癌患者或高危人群血液及组织中表现出的敏感性、特异性及稳定性对于提高食管癌早期诊断率具有重要意义。

2.2 外周血miRNA与食管癌预后监测 随着越来越多关于miRNA对食管癌相关研究的进行，某些miRNA在不同的临床肿瘤分期、不同淋巴结转移状态、不同远处转移状态的食管癌患者的组织、血液中表达水平有明显的差异，提示这种miRNA表达谱的变化可用于监测肿瘤病变的发生、发展及预后。有研究发现食管癌组织中miRNA-335[28]、miRNA-655[29]的异常表达与食管癌组织学分级、淋巴结转移及临床肿瘤分期有关。在外周血miRNA中也能看到类似的发现，有研究者在21例食管鳞癌患者和21名年龄性别匹配的健康对照者中提取了血清样本进行1∶1配对病例对照研究，并通过定量聚合酶链反应方法对其血清中miRNA-21水平进行测定。结果发现，食管鳞癌患者血清miRNA-21水平明显高于对照的健康人群(P＜0.05)；肿瘤转移也与之显著相关(P＜0.05)，食管鳞癌伴远处转移的患者血清中miRNA-21水平是健康对照者的8.4倍。然而，miRNA-21表达水平与许多临床病理参数无统计学意义，如性别(P＞0.05)、年龄(P＞0.05)、肿瘤位置(P＞0.05)、细胞分化(P＞0.05)、临床肿瘤分期(P＞0.05)、是否已接受化疗/放疗(P＞0.05)、是否已进行手术(P＞0.05)等。这一结果提示，血清miRNA-21可作为食管鳞癌诊断及预后的肿瘤标志物[30]。Takeshita等[27]也进行了类似的研究，发现虽然miRNA-1246在不同人群组织样本中水平无明显差异，但血清miRNA-1246却显示了区分食管鳞癌患者与健康人群的71.3%的敏感性和73.9%的特异性；同时，血清中的miRNA-1246水平与临床肿瘤分期呈显著正相关，显示其可作为不良预后的极强的独立危险因素(风险比4.032，P＝0.017)。此外，miRNA-223、miRNA-375与肿瘤淋巴结转移状态、食管癌患者死亡危险性的关系也被证实[31]。这些数据都支持了血清中的部分miRNA具有作为食管鳞癌新的预后生物标志物的强大的潜力。通过检测特异性miRNA表达的改变可能有助于判断食管癌患者的预后，甚至可能通过对食管癌预后有特异性及敏感性的miRNA的检测，在早期食管癌患者中对其预后进行预测，了解哪些患者肿瘤更具有侵袭性，或将该类miRNA作为高危患者的长期检测指标从而指导及时治疗，争取最好疗效。

2.3 外周血miRNA与食管癌病理分型相关性探索近年来，已有许多文献报道在不同食管癌病理类型中，miRNA表达谱有显著差异；也有研究证明，miRNA可通过调控原癌基因及抑癌基因影响肿瘤细胞的生物学行为，从而导致细胞向不同病理类型的肿瘤细胞分化。Fabbri[32]提出了在癌组织中异常的miRNA表达谱具有区分不同的组织学类型肿瘤的潜力。而Guo等[33]运用miRNA微阵列技术对食管癌组织中miRNA表达水平进行检测，发现5种miRNA的表达水平与不同的临床病理分型有显著相关性。有学者通过基因芯片分析发现，21种miRNA在食管腺癌中的表达水平均稳定下降，其中选定了8种miRNA (miRNA-194、miRNA-192、miRNA-200a、miRNA-21、miRNA-203、miRNA-205、miRNA-133b、miRNA-31)在46例正常鳞状上皮组织样本、23例Barrett′s食管样本、17例高度不典型增生Barrett′s食管样本、34例食管腺癌样本、33例胃腺癌样本及45例正常胃组织中分别进行测定。最终发现，miRNA-21和miRNA-133b在食管腺癌及胃腺癌组织中的表达均下降；而与 Barrett′s食管组织相比，miRNA-194、miRNA-31、miRNA-192和miRNA-200a在食管腺癌组织中表达水平明显上升，miRNA-203和miRNA-20表达水平则下降[34]。Wijnhoven等[35]也通过病例对照研究发现与Barrett′s食管上皮相比，在食管腺癌组织中miRNA-143、miRNA-145和miRNA-125表达明显降低，而与正常胃黏膜相比，Barrett′s食管和食管腺癌中miRNA-205表达水平也明显降低。表明以上miRNA与食管腺癌的发生有关，对其可能有特异的诊断意义。miRNA-21[36]、miRNA-223、miRNA-375[31]等对食管鳞癌也有类似的诊断意义。此外，Feber等[37]还发现了与正常食管组织相比，miRNA-192、miRNA-194和miRNA-200c在食管腺癌组织中特异性地表达上调，而miRNA-342在食管鳞癌组织中则特异性地表达下调，提示可以通过检测不同的miRNA来区分各种食管病变。但目前大部分关于miRNA对食管癌病理分型意义的研究仍停留在组织检测阶段，如果要将miRNA检测应用于食管癌早期诊断的病理分型并最大程度发挥其作用，仍应着重于外周血miRNA标志物的研究。如果有了特异的外周血miRNA作为食管癌病理分型的分子标志物，那将意味着在病变早期不通过病理活检便可了解具体的病理分型，这对于明确早期诊断、准确制定后续治疗方案及患者的良好预后都无疑有着重要意义。

3 miRNA检测应用于食管癌早期诊断的问题与展望

自从发现miRNA在人类恶性肿瘤疾病中扮演着关键的角色以来，人们就一直希望能够明确这些短片段的非编码RNA分子对肿瘤早期诊断的作用。目前已有许多研究证实miRNA对明确食管癌发生机制有重要意义。但就临床实践而言，早期诊断的应用及成熟的基因疗法才是研究的最终目的。近年来，随着针对miRNA与肿瘤相关性的研究如火如荼地进行，许多在食管癌中表达失调并稳定可测的miRNA已经被确定。但将miRNA的检测投入到临床应用中，仍然有许多问题亟待解决。首先，需要确定某个或者数个具有代表性的miRNA及其异常标准。这不仅要考虑到该miRNA在血液或组织样本中的稳定性、敏感性，也应注意到在不同地域、不同种族人群中miRNA标准水平的差异。其次，miRNA表达水平的检测方法目前已知的有芯片分析、Northern Blot、原位杂交、磁珠流式细胞技术、RT-PCR等，其中RT-PCR已逐渐成为最经济有效的方法之一。目前由于对miRNA早期诊断的了解及重视不足，还有仪器限制，国内可开展miRNA检测的医院及研究所仍凤毛麟角。再次，早期诊断率的提高，不仅需要敏感、稳定的分子标志物，早期就诊率的提高也具有重要的意义。由于食管癌早期症状的隐匿性，即使有了简便低创的检测方法，患者早期就诊率无法提高仍将直接导致早期诊断率的低下，因而针对高危人群的筛查就显得尤为重要。应加大对miRNA的研究力度，将研究逐渐从实验室向临床过渡，并着手解决仪器、筛查的实际问题。随着外周血miRNA检测作为早期诊断、预后、病理分型标志物的应用，希望绝大多数食管癌患者通过这一转化研究成果在早期诊断或预后监测中成为获益者。

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The value of peripheral blood microRNA in early diagnosis of esophageal cancer

ZHENG Aixuan1，CHEN Lei1，LI Qiuli2，ZHENG Zhiwei1
(1.Department of Internal Medicine of Digestire Tumor，Cancer Hospital of Shantou University Medical College，Shantou Guangdong 515031，China；2.Medical College，Inner Mongolia National University，Tongliao Inner Mongolia 028043，China)

Currently the mortality rate of esophageal cancer has risen to the fourth place of all kinds of cancer in China，which is largely due to the late clinical diagnosis and no effective treatment for those patients with advanced cancer.Recently，according to many reports，the abnormal expression of microRNA(miRNA)is closely related to tumor incidence，prognosis and molecular typing.It is also been demonstrated that the changes in concentration of circulating miRNA can be measured and stable in both inside and outside the body，which gives them the potential to be a molecular marker for early diagnosis of esophageal cancer.Thereby early diagnosis，early treatment and good prognosis can be achieved.This review introduces the current state of knowledge about the significance of circulating miRNA for early diagnosis of esophageal cancer.

Esophageal cancer；Peripheral blood microRNA；Early diagnosis；Prognosis

R735.1

A

2095-3097(2015)02-0105-05

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.02.011

2015-01-08 本文编辑:徐海琴)

汕头市科技计划重点项目资助(汕市财教[2013]244)

515031广东汕头，汕头大学医学院附属肿瘤医院消化肿瘤内科(郑霭萱，陈 蕾，郑志伟)；028043内蒙古通辽，内蒙古民族大学医学院(李秋丽)

陈 蕾，E-mail:lei-chendoc＠163.com