WHO 2014年版《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》解读之三(抗结核药物分组)

张青 聂理会 李亮 唐神结



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WHO 2014年版《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》解读之三(抗结核药物分组)

张青 聂理会 李亮 唐神结

WHO在2014年《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》[1]中在《耐药结核病规划管理指南(2006版)》[2]、《耐药结核病规划管理指南紧急版》[3]和《耐药结核病规划管理指南2011更新版》[4]的基础上对抗结核药物分组进行了更新、补充和完善；这种分组法对耐药结核病化学治疗方案的设计十分有用。笔者对抗结核药物分组及其作用等进行解读。

一、抗结核药物的分类和定义[1]

第1组即一线口服类抗结核药物：异烟肼(isoniazid，H)、利福平(rifampicin，R)、乙胺丁醇(ethambutol， E)、吡嗪酰胺(pyrazinamide， Z)、利福布汀(rifabutin，Rfb)、利福喷丁(rifapentine，Rpt)。

第2组即注射类抗结核药物：链霉素(streptomycin，Sm)、卡那霉素(kanamycin，Km)、阿米卡星(amikacin，Am)、卷曲霉素(capreomycin，Cm)。

第3组即氟喹诺酮类药物：左氧氟沙星(levofloxacin，Lfx)、莫西沙星(moxifloxacin，Mfx)、加替沙星(gatifloxacin，Gfx)。

第4组即二线口服抑菌抗结核药物：乙硫异烟胺(ethionamide，Eto)、丙硫异烟胺(protionamide， Pto)、环丝氨酸(cycloserine，Cs)、特立齐酮(terizidone，Trd)、对氨基水杨酸(para-aminosalicyclic acid，PAS)。

第5组即有效性和安全性依据有限的抗结核药物：贝达喹啉(bedaquiline，Bdq)、德拉马尼(delamanid，Dlm)、利奈唑胺(linezolid， Lzd)、氯法齐明(clofazimine， Cfz)、阿莫西林-克拉维酸(amoxicillin-clavulanate，Amx-Clv)、亚胺培南-西司他丁(imipenem-cilastatin，Imp-Cln)、美罗培南(meropenem，Mpm)、大剂量异烟肼、氨硫脲(thioacetazone，T)、克拉霉素(clarithromycin，Clr)。

WHO在该手册对该分组这样解释，传统上将抗结核药物分为一线药物和二线药物，基本的一线抗结核药物包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和链霉素，本手册仍然应用这一传统分类，但同时又根据药物的功效、使用经验、安全性、药物所属种类将其分为这5组[1]。随着新抗结核药物的加盟，WHO将在下次耐药结核病规划管理指南推出时对目前的5组分类法进行重新审核和修订[1]。WHO在注释中指出，利福布汀和利福喷丁的微生物学活性与利福平相似。利福布汀虽然不是WHO推荐的基本抗结核用药，但它作为一种蛋白酶抑制剂被常规使用，故仍然被列入。利福喷丁至今仍未被列入WHO认可的治疗方案，但由于在某些国家已用于治疗结核潜伏感染及活动性结核病，故增列入第1组药物中。第2组为注射类抗结核药物，其中的卡那霉素、阿米卡星和卷曲霉素为二线注射类抗结核药物，但由于耐多药结核病患者对链霉素的耐药率很高，故未被列入二线注射类抗结核药物。氧氟沙星由于抗结核活性较低，已从第3组中删除。需要提醒的是，加替沙星应用时要注意血糖大幅度波动，有时可能是致命的，在某些国家已将此药删除。第4组药物中的特立齐酮在治疗管理和有效性方面数据均较有限。在第5组药物中WHO新添加了贝达喹啉、德拉马尼和美罗培南。然而，WHO也指出，氨硫脲和克拉霉素用于耐多药结核病治疗的经验有限，已有很多专家不建议将两者列入第5组药物。

二、各组抗结核药物作用及选用原则

WHO在该手册中对各组抗结核药物作用及选用原则进行说明和解释。

(一)关于第1组抗结核药物

WHO这样解释道，一线口服抗结核药物的杀菌作用最强，耐受性最好，如果实验室报告及临床既往用药史提示敏感或有效，则应该继续选用。对药物敏感性试验(简称“药敏试验”)结果提示异烟肼低浓度耐药、高浓度敏感的患者，可选用大剂量异烟肼。值得指出的是，新一代利福霉素类药物与利福平之间具有很高的交叉耐药性，因此，若其中一种耐药的话，不应再选用其他利福霉素类药物[1]。关于吡嗪酰胺，WHO仍然认为，在耐多药结核病治疗方案中应包含其中，除非有合理的临床禁忌证(如肝损伤和其他严重不良反应等)，考虑吡嗪酰胺的药敏试验结果不准确，所以即使药敏试验提示耐药，仍然可以使用。WHO指出，乙胺丁醇可作为治疗耐多药结核病的选择用药，但不能作为其常规用药和核心药物，即使药敏试验提示敏感，因为乙胺丁醇的药敏试验往往不够准确。

(二)关于第2组抗结核药物

WHO在该手册明确指出，所有耐药结核病患者强化期均应选择一种二线注射类药物，除非药敏试验证实耐药或高度怀疑耐药。当这些药物都被认为“可能有效时”，可选用卡那霉素、阿米卡星或卷曲霉素中的任何一种[5-7]。WHO强调，耐多药结核病患者大多对链霉素耐药(某些国家大于50%)，而且很多国家链霉素作为一线药物而被广泛使用，即使药敏试验提示链霉素敏感，也不建议在耐多药结核病患者中使用。阿米卡星和卡那霉素在结构上极为相似，具有很高的交叉耐药性；从理论上讲，阿米卡星的最低抑菌浓度低，应优先考虑使用，但尚缺乏临床对照研究[7-9]。卷曲霉素为多肽类药物，与氨基糖苷类药物交叉耐药的可能性较小，但如果存在16SrRNA编码基因(rrs基因)突变，则卷曲霉素与阿米卡星-卡那霉素交叉耐药性增加，有限的证据提示卷曲霉素的不良反应较氨基糖苷类药物小[10]。如果患者药敏试验对链霉素和卡那霉素耐药，或对阿米卡星和卡那霉素耐药，建议选用卷曲霉素。当药敏试验提示对所有二线注射类药物(阿米卡星、卡那霉素和卷曲霉素)均耐药，而对链霉素敏感时，则建议可选用链霉素，因为链霉素与二线注射类药物的交叉耐药性小。

(三)关于第3组抗结核药物

WHO指出，氟喹诺酮类药物是治疗耐多药结核病最有效的药物，强烈推荐治疗耐多药结核病应选用一种氟喹诺酮类药物，有条件者推荐治疗耐多药结核病应优先选用高代氟喹诺酮类药物，同时WHO也承认，这种推荐使用的证据等级较低。现有研究显示，氟喹诺酮类药物与耐药结核病的治愈率具有显著相关性，高代氟喹诺酮类药物如莫西沙星、左氧氟沙星较氧氟沙星的效果更佳，但左氧氟沙星和莫西沙星优劣如何没有研究进行比较[4,8,11-12]。WHO认为，氧氟沙星为第二代氟喹诺酮类药物，左氧氟沙星为第三代氟喹诺酮类药物，莫西沙星和加替沙星为第四代氟喹诺酮类药物。加替沙星的不良反应较大，如低血糖、高血糖及诱发糖尿病[5,6,13]，直到有效数据能证明加替沙星的安全性之前，WHO建议对耐多药结核病患者尽量使用莫西沙星和左氧氟沙星，除非存在较强的不支持证据。

(四)关于第4组抗结核药物

WHO综合分析认为，在二线口服抑菌抗结核药物中乙硫异烟胺和丙硫异烟胺具有相同的功效和不良反应，两者是第4组药物中治疗耐多药结核病效果最好的。但若结核分枝杆菌存在烯酰基还原酶编码基因(inhA基因)突变时表现为对低水平异烟肼耐药与高水平乙硫异烟胺耐药，因此，一旦出现inhA基因突变，乙硫异烟胺(或丙硫异烟胺)仍可选入耐多药结核病治疗方案中，但不能作为“可能有效的二线抗结核药”[1,4-6]。WHO推荐，耐多药结核病治疗时应选用环丝氨酸和对氨基水杨酸，两者与其他抗结核药物无交叉耐药。由于乙硫异烟胺(或丙硫异烟胺)联合对氨基水杨酸常发生胃肠道不良反应和甲状腺功能减退，只有当方案中需要3种第4组药物时才可同时选择乙硫异烟胺(或丙硫异烟胺)和对氨基水杨酸。WHO指出，目前还无法确定特立齐酮(含二个分子的环丝氨酸)是否与环丝氨酸具有相同的疗效。第4组药物使用时，应从低剂量开始，3～10 d 内逐渐加量，以降低不良反应发生率或减轻不良反应程度(即剂量斜坡效应)[1,4-6]。

(五)关于第5组抗结核药物

WHO不推荐第5组药物常规用于耐多药结核病的治疗，尽管第5组药物至少在体外和动物模型都证实其具有抗结核活性，但对人体有效性及安全性的依据仍然不足。WHO指出，除贝达喹啉和德拉马尼外，其他药物均未获准治疗耐多药结核病，为非处方药，并且大多昂贵，有些需要静脉使用(亚胺培南、美罗培南)；因此，在第1～4组药物无法组成有效的治疗方案时，可选用第5组药物，因其疗效十分不确定，建议可同时选用2～3种[1,4]。

1.利奈唑胺：体外及动物研究均证实了利奈唑胺的抗结核活性，某些耐多药和(或)广泛耐药结核病患者也使用了此药。近期报道显示，利奈唑胺能提高广泛耐药结核病的疗效，是第5组药物中最有效的药物之一，已成为治疗广泛耐药结核病的关键药物[14-18]。利奈唑胺的不良反应包括骨髓抑制(贫血、白细胞减低、血小板减低、全血细胞减低)，外周神经炎和乳酸酸中毒[14-18]。出现严重不良反应时常需停用此药或减量使用，但目前还无法了解低剂量是否有效或是否会导致耐药产生。

2.氯法齐明：氯法齐明治疗耐多药结核病已有不少报道，包含氯法齐明的9～12个月方案取得了良好的效果，但此药的抗结核作用仍不十分明确[14-16,19-21]。75%～100%的患者数周内会出现皮肤着色，停药后数月至数年才能得到恢复[19-21]。

3.阿莫西林-克拉维酸(复合制剂)：β-内酰胺类抗生素通常对结核分枝杆菌无效，但加入β-内酰胺酶抑制剂后使这些药物在体外证实对结核分枝杆菌有效，体内是否有效的证据有限[1,4-6,14-16]。WHO认为，阿莫西林-克拉维酸或许是一个相对较弱的抗结核药物，它之所以被用于治疗结核病，因为市场供应充足，价格便宜，不良反应少[1,4]。

4.亚胺培南-西司他丁(复合制剂)和美罗培南：WHO指出，亚胺培南-西司他丁和美罗培南属于“β-内酰胺-碳青霉素类 ”药物，只能静脉用药。因为价格昂贵，在资源有限地区不推荐使用。由于美罗培南很少引起惊厥，故常用于治疗儿童及成人神经系统疾病时的感染。由于亚胺培南很快会被远端肾小管的二肽酶所降解，故常与二肽酶抑制剂西司他丁混合使用。相反，美罗培南对肾二肽酶稳定而无需与西司他丁合用[1,4-6]。

5.大剂量异烟肼：WHO推荐大剂量异烟肼(16～20 mg·kg-1·d-1)可用于异烟肼低浓度耐药、高浓度敏感(即>1%的结核分枝杆菌对0.2 μg/ml的异烟肼耐药而对1 μg/ml的异烟肼敏感)的结核病患者的治疗，但不推荐用于治疗对高浓度异烟肼耐药(>1%的结核分枝杆菌对1 μg/ml的异烟肼耐药)的患者[1,4-6,22]。 然而，当结核分枝杆菌过氧化氢酶编码基因(KatG基因)有突变时，不推荐使用大剂量异烟肼[1,4]。

6.氨硫脲：WHO指出，氨硫脲已知对结核病有效，它之所以被放在第5组，是因为该药对耐药结核病究竟有多大作用还无法确定。总体来说，氨硫脲对结核分枝杆菌具有较弱的抑菌活性，与乙硫异烟胺和异烟肼具有交叉耐药[1,4-6]。因其可导致Stevens-Johnson 综合征和死亡等严重不良反应，HIV感染患者禁用。WHO认为，在没有得到此药治疗耐多药结核病更多证据之前，不建议氨硫脲用于治疗耐药结核病，尤其HIV感染与否状态未知的情况下[1,4-6]。

7.克拉霉素：WHO在该手册指出，克拉霉素虽被列入第5组药物，但对结核分枝杆菌的作用无法肯定。有些研究认为克拉霉素与一线口服抗结核药物具有协同作用，但与二线药物是否有协同作用不得而知。大多数专家认为克拉霉素是一个很弱的抗结核药物，对耐多药结核病无效[1,4-6]。

关于贝达喹啉和德拉马尼治疗耐多药结核病，WHO已发布了临时性指导意见[23-24]，建议参阅，在此不一一赘述。

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(本文编辑：薛爱华)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.05.013

200433 同济大学附属上海市肺科医院结核病临床研究中心(张青)；首都医科大学附属北京胸科医院，北京市结核病胸部肿瘤研究所(聂理会、李亮、唐神结)

李亮，Email: liliang69@hotmail.com；唐神结，Email: tangsj1106@sina.com

2015-03-02)

注： 张青、聂理会为并列第一作者