涂阴肺结核患者的诊断与治疗研究进展

薛晓 马艳 刘二勇 成诗明



·综述·

涂阴肺结核患者的诊断与治疗研究进展

薛晓 马艳 刘二勇 成诗明

在我国，涂阴肺结核患者在活动性肺结核患者中所占比例较高，因此涂阴肺结核的防治是我国结核病防治的重要部分。目前由于涂阴肺结核患者缺乏细菌学诊断金标准，临床症状与胸片表现不典型，诊断具有一定的困难，笔者梳理了近年来国内外的涂阴肺结核的诊断标准、诊断技术,同时梳理了近年来涂阴肺结核患者治疗的进展情况，旨在为涂阴肺结核患者的诊断治疗提供一定的参考。

结核, 肺/诊断； 结核, 肺/治疗

我国几次结核病流行病学抽样调查[1-5]结果均显示，涂阴肺结核占所有活动性肺结核患者的比例较高，从1979年的73.9%上升到了2010年的85.6%，涂阴肺结核成为我国肺结核患病率下降缓慢的主要原因[6]。有学者报道，1993—2008年美国全部经过痰培养确认的肺结核患者中，37%为涂阴肺结核患者[7]。在HIV感染疫情高发地区，由于结核病患者细菌学检出率低，涂阴肺结核患者负担更重。南非的一项研究显示，一个社区HIV 感染率从1996年的6.3%增加到2004年的21.9%，肺结核的报告登记率增加了2.5倍，其中涂阴患者和肺外结核患者增加了4.3倍[8]。为此，了解国内外涂阴肺结核的诊断和治疗研究进展，对制定涂阴肺结核防控策略具有十分重要的意义。

涂阴肺结核患者的诊断

一、我国涂阴肺结核的诊断标准

2001年中华医学会结核病学分会制定的《肺结核诊断和治疗指南》[9]中，菌阴肺结核的定义为3次痰涂片及1次培养阴性的肺结核，其诊断标准为：①典型肺结核临床症状和胸部X线表现； ②抗结核治疗有效； ③临床可排除其他非结核性肺部疾患；④ PPD (5 TU)强阳性；血清抗结核抗体阳性；⑤痰结核分枝杆菌PCR加探针检测呈阳性；⑥肺外组织病理证实为结核病变；⑦支气管肺泡灌洗液(BALF)检出抗酸分枝杆菌；⑧支气管或肺部组织病理证实结核病变。具备①～⑥中3项或⑦～⑧条中任何1项即可确诊。

2005年卫生部颁布了《初治涂阴活动性肺结核病人免费治疗管理指南(试行)》[10]，对涂阴肺结核的诊断标准进行了规定：(1)必须具备的指标：①至少3份痰标本涂片镜检抗酸杆菌阴性；②符合活动性肺结核病变的胸部X线表现(有或无肺结核临床症状)；③临床上可排除其他非结核性肺部疾患(注：BALF检出抗酸杆菌，或支气管或肺部组织病理检查证实结核性改变可确诊)。(2)辅助指标：①结核菌素(PPD 5 TU)皮肤试验强阳性；②血清抗结核抗体阳性；③痰结核分枝杆菌PCR加探针检测阳性；④肺外组织病理检查证实为结核病变。

2008年《中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版)》[11]中，对涂阴肺结核患者的定义如下(凡符合下列条件之一者为涂阴肺结核)：①3次痰涂片阴性，胸部影像学检查显示与活动性肺结核相符的病变，且伴有咳嗽、咳痰、咯血等肺结核可疑症状。②3次痰涂片阴性，胸部影像学检查显示与活动性肺结核相符的病变，且结核菌素试验强阳性。③3次痰涂片阴性，胸部影像学检查显示与活动性肺结核相符的病变，且抗结核抗体检查阳性。④3次痰涂片阴性，胸部影像学检查显示与活动性肺结核相符的病变，且肺外组织病理检查证实为结核病变者。⑤3次痰涂片阴性的疑似肺结核病例，经诊断性治疗或随访观察可排除其他肺部疾病者。

二、世界卫生组织(WHO)涂阴肺结核的诊断标准

2006年WHO 出版的InternationalStandardforTuberculosisCare[12]中提出，菌阴肺结核的诊断标准为：①至少3次痰涂片阴性(至少包含1次晨痰)；②影像学所见异常并且符合活动性肺结核的特征；③对广谱抗生素治疗不敏感(应避免使用氟喹诺酮类抗生素)。

2007年WHO出版的Improvingthediagnosisandtreatmentofsmear-negativepulmonaryandextrapulmonarytuberculosisamongadultsandadolescents:recommendationsforHIV-prevalentandresource-constrainedsettings[13](推荐用于HIV流行、资源有限的地区)定义为：①至少2次痰涂片阴性；②影像学检查显示与活动性肺结核相符的病变；③实验室确认为HIV感染；或④临床证据强烈支持为HIV感染；⑤临床医师决定开始全程的抗结核治疗；或⑥涂片阴性培养阳性。

2009年WHO第四版《结核病治疗指南》[14]中，规定涂阴肺结核患者应符合以下两者中的任意一条：(1)结核分枝杆菌痰涂片阴性培养阳性：①在治疗开始时至少2次痰涂片阴性[在室间质量评价(EQA，external quality assessment)系统功能完善的国家，工作量大并且人力资源有限的国家]；②HIV流行率在孕妇中>1%或者在结核病患者中>5%，应该对痰涂片阴性的结核病患者进行痰培养以明确诊断。(2)符合以下诊断标准：①由临床医师决定开始全程抗结核治疗；②影像学所见异常并且符合活动性肺结核的特征，同时实验室或临床证据强烈支持HIV感染或HIV阴性(低HIV流行地区HIV感染状况未知)，广谱抗生素治疗无效(避免应用抗结核药物、氟喹诺酮类和氨基糖甙类抗生素)。

三、诊断技术

由于涂阴肺结核患者缺乏痰涂片抗酸杆菌阳性的结果，故对涂阴肺结核患者进行痰培养或痰分子生物学检查，获得病原学检查阳性的证据，能大大提高涂阴肺结核诊断的准确性，减少误诊。在病原学检查阴性的患者，需要多项辅助检查并结合临床表现才能进行综合判断。

(一)快速培养技术

对涂阴肺结核开展快速培养技术，对早期发现涂阴肺结核患者、提高诊断准确性尤为重要。如早期使用过的BACTEC 460系统，可在短时间内分离培养结核分枝杆菌[15]。唐神结等[16]对2287份痰涂片阴性标本进行检测， BACTEC法阳性2096份(91.6%)；而改良罗氏培养法阳性仅1625份(71.1%) (P<0.001)。因放射性污染问题，目前BACTEC 460系统已经停止使用。蔡常辉等[17]研究显示利用MGIT 960法对涂阴肺结核患者进行检测，以改良罗氏培养法作为参考，该方法的敏感度为100.0%，特异度为98.6%，耗时9.6 d，改良罗氏培养基为28 d。郭新技等[18]用MGIT 960法与改良罗氏培养基法进行对比，MGIT 960法的阳性率为65.0%，改良罗氏培养法的阳性率为57.7%，MGIT 960法的阳性率高于改良罗氏培养法(P=0.000)。

(二)分子生物学诊断技术

分子生物学检测技术在涂阴肺结核的诊断中具有重要价值。核酸扩增试验(nucleic acid amplication，NAA)能够直接对痰液和支气管灌洗液进行检测，1 d 内出结果。1996年，美国疾病预防控制中心推荐NAA[19]用于涂阴肺结核的诊断，并于2000年对诊断流程进行了更新[20]。常用的NAA技术包含有常规聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)，实时荧光定量PCR，核酸恒温扩增检测技术等。魏建华等[21]研究显示，实时荧光定量PCR对初治涂阴肺结核诊断的敏感度为42.0%、特异度为96.0%； 阳性预测值为95.5%、阴性预测值为45.3%。WHO推荐Xpert MTB/RIF 用于结核病的诊断，2 h报告结果，该方法为一种半巢式实时荧光定量PCR技术，泰国的一项研究显示该方法诊断涂阴肺结核的敏感度达到78.8%[22]，但是在无症状，无痰等患者中效果不是很好。范琳等[23]利用RNA恒温扩增实时荧光检测技术检测支气管肺泡灌洗液来诊断涂阴肺结核，该方法的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为81.0%、96.9%、95.9%、84.9%，是一种诊断涂阴肺结核非常有价值的方法。虽然NAA技术为涂阴肺结核的诊断提供了广阔的前景，但是尚存在一些问题，如微量的污染 DNA 经扩增后使结果呈假阳性[24]，因此在应用此技术的同时要加强实验室管理，严格规范操作，减少假阳性的产生。

(三)免疫学诊断技术

结核病的免疫学诊断包括体液和细胞免疫学诊断。孔忠顺等[25]评估血清抗脂阿拉伯甘露糖及38 kDa抗体(LAM-38 kD-IgG)检测对涂阴肺结核的诊断价值，采用斑点免疫金渗滤法检测57例涂阴肺结核患者，涂阴肺结核组LAM-38 kD-IgG阳性率为73.7%，其中痰结核分枝杆菌涂阴培阳组阳性率为84.6%，涂阴培阴组为70.5%。李红等[26]发现，涂阴肺结核组采用结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)进行检测的敏感度为85.8%，特异度为80.8%，T-SPOT.TB对涂阴肺结核的阳性预测值为87.9%，阴性预测值为77.8%。γ-干扰素释放试验(IGRA)在涂阴肺结核的诊断上具有快速、敏感度和特异度较高的优点。另一项研究显示，IGRA和传统的PPD、结核抗体检查相比，具有更高的敏感度和特异度，分别为 89.6%和91.1%，可有效地指导菌阴结核的诊断[27]。

(四)影像学检查技术

目前，在基层医疗单位肺结核的影像学诊断主要采用胸部X线摄影(胸片)。普通胸片检查存在较高的误诊率。随着影像学技术的发展，CT在肺结核中的诊断价值越来越高。路希伟等[28]研究显示，胸片、CT诊断涂阴肺结核的敏感度分别为81.6%、93.4%，特异度分别为61.9%、88.1%，阳性预测值分别为76.3%、92.2%，阴性预测值分别为69.2%、89.8%； ROC曲线下面积为分别为0.758±0.102、0.958±0.043。 Nakanishi等[29]通过对38例活动性涂阴肺结核患者与78例非活动性涂阴患者进行高分辨率CT检查，多元回归分析显示肺部大结节、树芽征、肺叶实变及S1、S2、S6肺段的空洞更常见于慢性活动性毁损性肺结核中。CT以其高分辨率，连续的断层扫描等优势能够更容易地发现肺内的隐蔽病变，同时能显示病灶内空洞、更容易发现支气管结核及确定胸腔积液、病变分布的范围，也有利于与肺癌等疾病的鉴别诊断，因而CT在肺结核的诊断中发挥了重要的作用。但是CT检查费用要明显高于胸片，我国对涂阴肺结核患者的免费政策中也仅仅提供免费的胸片检查。因此，在患者经济能力允许的条件下，建议患者选择CT检查，以提高涂阴肺结核的诊断。

(五)涂阴肺结核患者综合诊断模型

有研究通过建立综合诊断模型，利用评分系统做出涂阴肺结核患者的诊断。温文沛等[30]将涂阴肺结核患者与非结核患者进行对比，建立涂阴肺结核患者的综合诊断模型，判别率达到84.0%，为涂阴肺结核患者的诊断提供了一定的参考思路。张青和肖和平[31]通过病例对照研究建立的涂阴肺结核诊断综合评分模型，包含因素为胸片特征、PPD试验、胸部CT诊断结果、抗炎治疗2周后的影像学变化、是否合并肺外病灶，通过评分模型估算患者结核病患病的危险程度。涂阴肺结核诊断具有一定的难度，因此不能单纯应用一种因素来判断，包含多因素的涂阴肺结核患者诊断模型必然会成为一种趋势。

涂阴肺结核患者的治疗

一、涂阴性肺结核患者治疗的必要性

《柳叶刀》(TheLancet)中曾报道，17%的结核病传播是由涂阴培阳肺结核引起的[32]。荷兰的一项研究显示，13%的结核病传播是由涂阴培阳的肺结核患者引起的[33]。香港曾对283例涂阴患者随访30个月，直至患者培养、胸片、临床表现显示为活动性肺结核患者才给予抗结核治疗，研究发现，至少71%的患者发展为活动性肺结核患者，并且近1/2的患者会在3个月内发展为活动性肺结核患者，需要接受抗结核治疗[34]。可见发现涂阴肺结核患者后一定要开始治疗，否则会造成更大的传播。

二、涂阴肺结核患者的治疗方案

(一) 我国涂阴肺结核患者的治疗方案

我国香港的研究显示，364例涂阴培阴患者，采用治疗方案为3SHRZ，5年后复发率为6%；345例涂阴培阴患者，采用治疗方案为3S3H3R3Z3，5年后复发率为8%；两种化疗方案3个月化疗(709例)的平均复发率为7%。325例涂阴培阴患者，采用治疗方案为4S3H3R3Z3，5年后复发率为4%。157例涂阴培阳患者(对4种药物S、H、R、Z均敏感)，采用化疗方案为4SHRZ；54个月后复发率为3%，136例涂阴培阳患者(对4种药物S、H、R、Z均敏感)，采用化疗方案为4S3H3R3Z3，54个月后复发率为2%，两种方案的平均复发率为2%。166例涂阴培阳患者(对4种药物S、H、R、Z均敏感)，采用化疗方案为6S3H3R3Z3， 54个月后复发率为5%。综上所述，4个月的化疗方案明显优于3个月和6个月的化疗方案，同时每周3次4个月的化疗方案要优于每周7次的化疗方案，所以香港对涂阴肺结核患者的治疗采用每周3次的4个月化疗方案[35]。

马玙[36]曾在“菌阴肺结核的治疗”一文中提到，1982年全国结核病防治学术会议修订的菌阴、无空洞肺结核患者的化疗方案为2SH/10H2P2、2SH/10HP(或T)、12HP(或T)及2SHR/3HR等(P：对氨柳酸，T：氨硫脲)。1999年《全国结核病防治手册》中对初治涂阴肺结核(除外空洞、栗粒性肺结核患者)推荐的化疗方案为2HRZ/4HR、2HRZ/4H3R3、2H3R3Z3/4H3R3。2005年《初治涂阴活动性肺结核病人免费治疗管理指南(试行)》[10]中推荐的化疗方案为2H3R3Z3/4H3R3。2008年《中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版)》[11]中规定，初治涂阴肺结核患者的治疗方案为2H3R3Z3E3/4H3R3或2HRZE/4HR。

(二)国外涂阴肺结核患者的治疗方案

Dutt等[37]应用4HR方案治疗452例涂阴培阴肺结核患者(PPD皮肤试验阳性，胸片显示有病变，连续3次痰涂片阴性培养阴性)，38例患者因为不良反应，死亡等原因未完成疗程，414例患者完成疗程。414例患者中126例患者胸片所示病变及临床症状改善，提示未治疗前的病变具有轻度活动性；剩余288例无改善。414例完成治疗的患者随访6～78个月，仅5例(1.2%)复发。英国胸科协会结核病联合委员会提出，对于成年人肺结核，无论痰菌阳性与否，均采用6个月化疗方案，具体方案在开始2个月使用R、H、Z和E，随后R和H联用4个月[38]。若对H敏感者，E可省去。

1998年，WHO的公报中总结了各个发展中国家正在应用的涂阴肺结核的化疗方案，包含2RHZ/6TH、2RHZ/6EH、2R3H3Z3/6TH、2R3H3Z3/6EH、1STH/11TH、1SEH/11EH、 2STH/10TH、2SEH/10EH。该公报的观点认为，应当放弃12个月的治疗方案而采用短程的化疗方案[39]。

(三)WHO推荐的涂阴肺结核的治疗方案

1997年WHO推荐对Ⅲ类结核病患者即涂阴肺结核患者应用的化疗方案为2HRZ/4HR[14]。2006年WHO在《结核病患者关怀手册》中提出：初治涂阴肺结核患者的治疗方案为2HRZE/4HR、2HRZE/6HE[12]。2009年WHO第四版《结核病治疗指南》推荐的治疗方案为2HRZE/4HR，同时应逐渐停止应用2HRZE/6HE[14]。因为系统综述研究发现，仅应用2个月的利福平进行治疗其治疗的失败率、复发率及耐药的产生要明显高于6个月利福平的治疗方案，因此WHO 废除了2HRZE/6HE治疗方案[40]。

小 结

1.涂阴肺结核患者的诊断：涂阴肺结核由于缺乏细菌学诊断的金标准，同时临床表现不典型，如辛云巧等[41]研究显示27.7%的涂阴肺结核患者无症状；加之涂阴肺结核患者的胸片缺乏特异性，涂阴肺结核患者诊断具有一定的难度。2005年《初治涂阴活动性肺结核病人免费治疗管理指南(试行)》中明确规定县级要成立涂阴肺结核患者诊断技术小组，该小组成员至少由4名以上医师组成，应包含结核病防治所(科)、内科、检验人员和放射科中级及以上医师，由县结核病防治机构的医师任组长。每个涂阴肺结核患者的诊断必须严格按照诊断程序，由诊断技术小组讨论决定，以减少涂阴肺结核的过诊和漏诊。同时患者查痰时要确保患者留取合格的痰标本，有条件的地区可以采用提高痰标本质量的采集技术，如可以采集支气管肺泡灌洗液；加强实验室质量控制，规范实验室诊断技术。在经济条件允许的情况下，联合应用多种诊断技术，提高痰涂片检出率。同时要不断强化对基层临床、实验室及放射科医生的培训，提高其诊断涂阴肺结核患者的水平。开展新技术的科学研究，不断探索敏感度、特异度更高的涂阴肺结核诊断技术。

2.涂阴肺结核患者的治疗：涂阴肺结核患者在我国报告的活动性肺结核患者中所占比例很高，因此一定要重视对涂阴肺结核患者的治疗。采用早期、规律、全程、适量、联合的原则开展对涂阴肺结核患者的治疗。我国自2005年开始将初治涂阴肺结核患者纳入免费治疗范围，各地要严格落实该政策，确保涂阴肺结核患者完成全程的抗结核治疗。加强配套经费的投入，为涂阴肺结核患者提供更多的免费服务项目。治疗过程中要加强对涂阴肺结核患者的健康教育，告知患者即使是传染性较低的涂阴肺结核患者也一定要坚持治疗，否则一旦不规律服药容易产生耐药。同时要开展新型抗结核药物的研发工作，以寻求更短疗程、更高效的抗结核治疗方法。

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(本文编辑：王然 薛爱华)

Progress in the diagnosis and treatment of smear-negative tuberculosis

XUEXiao*,MAYan,LIUEr-yong,CHENGShi-ming.

*TuberculosisPreventionandControlDepartment,FengtaiCenterforDiseaseControlandPrevention,Beijing100071,China

Correspondingauthor:CHENGShi-ming，Email:smcheng@chinatb.org

Smear-negative tuberculosis accounts for a high proportion of active tuberculosis in our country, thus the treatment and control of smear-negative tuberculosis is very important to the whole prevention and control work.Currently due to lack of bacteria gold standard, untypical clinical symptoms and chest radiography, it remains difficult for the diagnosis of smear-negative tuberculosis. The author reviewed the progress of diagnosis and treatment of smear-negative tuberculosis and it aims to provide reference for the diagnosis and treatment of smear-negative tuberculosis.

Tuberculosis, pulmonary/diagnosi； Tuberculosis, pulmonary/therapy

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.05.012

“十二五”国家科技重大专项 (2014ZX10003001-002)

100071 北京市丰台区疾病预防控制中心结核科(薛晓)；北京市结核病胸部肿瘤研究所中心办公室(马艳)； 中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心患者关怀部(刘二勇)，主任办公室(成诗明)

成诗明，Email：smcheng@chinatb.org

2015-03-30)