肠道微生物与肠道疾病

任　洁，罗彦英

肠道微生物与肠道疾病

任洁1，罗彦英2

人体肠道是个庞大的动态的微生物群落的天然寄居场所，各种微生物相互作用相互影响，共同参与肠道的消化吸收过程及免疫功能。当肠道菌群发生紊乱，则会引起一系列肠道异常情况。研究发现，肠易激综合征、炎症性肠病和结直肠恶性肿瘤的发生均和肠道微生态失调引起的机体正常生理功能紊乱相关，于是有学者提出三者并非完全独立的肠道疾病，而肠道微生态正是三者之间最关键的连接点。

肠道微生物；肠易激综合征；炎症性肠病；结直肠肿瘤

肠道不仅是人体的消化吸收场所，同时也是人体最大的免疫器官，在维持正常免疫防御功能中发挥着极其重要的作用。而肠道中寄居的各种微生物也成为人们研究的热点，既参与肠道正常的消化吸收及免疫过程，也与肠道疾病的发生发展密切相关，特别是肠易激综合征、炎症性肠病甚至是结直肠恶性肿瘤等肠道疾病。

1　肠道微生物概述、分类及组成

1.1概述肠道微生物是指寄居在人体肠道的各种菌群，其中一部分为长期寄居的微生物，在机体防御机能正常时是无害的，称为正常菌群或正常微生物群，包括细菌、古菌、真菌和病毒等。

目前绝大多数研究主要针对肠道细菌群落展开，以人体肠道细菌群落为例，平均重量1.5 kg，相当于肝脏的重量;细胞数目达1012～1014个，是人体自身细胞数目的10倍;基因数目是人类基因的150倍；目前证实肠道含1000～1150种细菌种属[1]。

1.2肠道微生物的分类肠道的菌群主要分为三大类。

第一类为与人体共生的生理性厌氧菌，是肠道的优势菌群。回盲部细菌密集，厌氧菌占优势，如类杆菌、双歧杆菌、乳酸菌及梭状芽孢杆菌，其中双歧杆菌是肠道最主要和最大量的益生菌，具有营养及免疫调节作用，对大肠埃希菌等潜在致病菌生长起拮抗作用，与其他厌氧菌一起形成一个生物学屏障，构成微生物定植物的阻力，从而阻止致病菌、条件致病菌的入侵和定植，为人体所必需。

第二类为与人体共栖的以兼性需氧菌为主的条件致病菌，肠道的非优势菌群，如肠球菌与肠杆菌。上述细菌数量处于波动之中，若在正常生理范围内，则能维持正常的生理、免疫功能，使人体肠道内菌群呈相对稳定状态，与免疫系统相互作用保持动态平衡，相当于宿主的生物屏障，当肠道菌群紊乱失平衡失调时，则对人体有害。

第三类是病原菌，多数为过路菌，侵入宿主能直接破坏机体结构和功能，如:变形杆菌和假单胞菌。在正常状态下，肠道细菌维持着菌群稳定，在营养摄取、维护肠黏膜屏障、调节肠道免疫方面具有重要作用[2]。

1.3肠道微生物的组成肠道菌群由7个门组成，分别为厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、梭杆菌门、疣微菌门、蓝藻菌门和放线菌门。其中厚壁菌门和拟杆菌门是肠道菌群的优势菌群，数量占胃肠道菌群的90%左右[3]。虽然人体肠道微生物的主要组成类群非常相似，但在不同宿主个体间，不同微生物类群的相对含量和菌株种类存在着很大差异。影响微生物菌群差异的因素包括宿主的地域、年龄、生理状况、饮食习惯等因素[4-6]。

2　肠道微生物与肠道疾病

肠道微生物与一系列肠道疾病息息相关，特别是肠易激综合征、炎症性肠病，甚至是结直肠恶性肿瘤等肠道疾病。

2.1肠道微生物与炎性肠病炎性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，其发病机制至今仍不十分明确。有研究发现：在克罗恩病儿童患者体内，厚壁菌门(尤其是梭菌纲)数量显著下降，而拟杆菌门和变形菌门比例显著上升[7]。有研究[8]通过16SrRNA探针技术分析比较溃疡性结肠炎和克罗恩病患者与其各自对照组肠道菌群的组成，发现溃疡性结肠炎和克罗恩病患者肠道益生菌群下降而致病菌群上升。其中急性期溃疡性结肠炎患者双歧杆菌和乳酸杆菌数量下降而小梭菌、肠球菌数量上升;急性期克罗恩病患者亦有双歧杆菌和乳酸杆菌数量减少，同时酵母菌、肠杆菌数量上升。

2.2肠道微生物与肠易激综合症肠易激综合症是一种肠道功能紊乱型疾病，常伴随着慢性腹泻和腹痛。有报道表明，肠易激综合症患者肠道内变形菌门含量显著升高，其中一种主要成分为副流感嗜血杆菌。

2.3肠道微生物与结直肠恶性肿瘤有研究[9]应用16S rRNA焦磷酸测序的方法对中国人群中结直肠恶性肿瘤患者及健康人的粪便菌群进行了比较分析，结果发现结直肠恶性肿瘤患者的菌群组成变化显著，与健康对照组相比，结直肠恶性肿瘤患者肠道微生物中的致病菌含量高，特别是肠球菌（Enterococcus）、志贺菌（Shigella）、克雷伯菌（Klebsiella）、链球菌（Streptococcus）以及消化链球菌（Peptostreptococcus）。

以上研究均说明肠道疾病伴随着菌群失调，个别优势菌种发生变化。

2.4肠道微生物与肠道疾病间关系有研究报道炎症性肠病和结直肠恶性肿瘤患者肠道细菌群落及其代谢产物变化具有相似性，表现为硫酸盐还原菌含量增加，而产短链脂肪酸相关细菌种属含量下降。还有观点认为肠易激综合征和炎症性肠病本质上均为肠道慢性炎症反应，但因受到宿主遗传易感性及环境等其他因素的影响，出现不同的肠道炎症程度以及疾病和临床表现。由此我们不难发现，肠易激综合征、炎症性肠病和结直肠恶性肿瘤的发生均和肠道微生态失调引起的机体正常生理功能紊乱相关，于是有学者提出三者并非完全独立的肠道疾病，而肠道微生态正是三者之间最关键的连接点[10-11]。

另有研究发现，HLA-B27转基因大鼠可自发慢性结肠炎，而无菌环境饲养的HLA-B27大鼠则不会发生结肠炎[12]。证明肠道菌群是肠道疾病的关键始动因子和维持因子，是肠道炎症不可或缺的因素。

3　肠道菌群致病的原理

研究发现，肠道菌群致病是通过以下四方面实现的。

3.1破坏肠黏膜屏障肠道菌群的失调导致正常菌群不能有效的与致病菌竞争结合位点和营养物质，肠道内致病菌的数量增多，一方面直接侵袭损伤肠道上皮细胞，破坏肠道黏膜屏障，如有研究：肠毒素脆弱类杆菌通过分泌脆弱类杆菌毒素改变结肠上皮细胞结构，增加了结肠黏膜通透性；另一方面，由于正常菌群减少、促进肠黏膜杯状细胞分泌的黏液减少，肠道上皮直接暴露在损伤因子下，受到各种有毒物质的侵害[13]。

另有研究表明，链球菌感染小鼠后，菌体过表达鞭毛蛋白，有利于该菌在肿瘤组织中定植，且该菌促进小鼠肠道上皮细胞的炎症相关信号通路高表达，包括COX-2的高表达[14]，引发肠道炎症。

3.2代谢产物致病肠道微生物通过自身代谢会产生各种各样的短链脂肪酸、酶类或者气体等。如产丁酸菌可通过发酵食物中未经机体消化吸收的多糖生成产生丁酸，而短链脂肪酸如丁酸等是肠道上皮细胞的主要能量来源，具有一定的抗炎特性。研究发现[12]产丁酸菌在炎症性肠病患者粪便中严重缺失。

短链脂肪酸还可以通过抑制组蛋白去乙酰化酶活性来促进肠道内一些特定基因如肿瘤抑制基因的表达；并通过G蛋白耦合受体对宿主进行代谢调节。肠道菌群通过分解代谢增加相关酶的表达，促进神经调节因子（如：γ-氨基丁酸）及特殊肌蛋白的合成，代谢产生的氢气、甲烷及短链脂肪酸可调节胃肠道动力、影响胃肠道的敏感性。

肠道内甲烷菌的产甲烷作用可以减少肠道气体累积，维持肠道厌氧环境，肠道中甲烷菌的减少是导致肠易激综合征患者肠道胀气的原因[15]。肠道中某些细菌具有β-葡萄糖苷酶和偶氮还原酶,它们能促进致癌物质如二甲基肼和亚硝酸盐的形成，从而诱导肠道肿瘤的发生[16]。

另外，进入肠道的胆盐在肠道厌氧菌群如脆弱拟杆菌的作用下通过去结合及脱羟作用生成可溶性更差的胆盐,这些胆盐无法参与肠肝循环,经生化反应后形成有致癌作用的去氧胆酸[17]，由此可见，肠道微生物参与的代谢过程也可能诱发肠道疾病。

3.3激活异常免疫正常的肠道黏膜免疫系统对肠道正常菌群耐受，但是当肠道菌群发生变化时，使得肠道黏膜免疫系统对失调的肠道菌群不耐受。研究发现，溃疡性结肠炎活动期患者肠道防御素类和内源性抗菌多肽类物质水平亦发生下调[18]。

携带遗传易感基因的个体出现肠道菌群失调后引发肠黏膜免疫功能紊乱，从而触发肠道疾病。如肠道微生物的失调导致肠易激综合征患者结肠黏膜慢性炎症细胞数量上升，T细胞大量被激活，炎症因子加速表达[19]。多形拟杆菌作为T样受体传导通路的下游信号可激活NF-κB31启动异常免疫反应,另一些细菌则可通过抑制核因子-κB的激活抑制免疫反应的发生。

而微生物制剂如乳杆菌的应用有助于启动抗原递呈细胞，抗原递呈细胞成熟对获得性免疫提供支持，帮助提高NK细胞肿瘤杀伤活性，使其更有效的应对早期病毒感染；同时可刺激树突状细胞分泌促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子α (TNFα)、干扰素γ(INFγ)、白介素12(IL-12)[20]。益生菌对肠道免疫的作用也从侧面说明了致病菌促进了免疫应答的异常激活。

3.4DNA的损伤DNA的损伤是结直肠恶性肿瘤发展的早期基因变化，粪肠球菌的某些菌株可产生高活性氧，从而造成宿主DNA的损伤及基因组不稳定，能诱使IL-10敲除的小鼠结肠上皮细胞非整倍体化，并且使结肠炎加重[3]，从而促使肿瘤的发生。

4　结语

多量研究均证明肠道菌群失调与肠道疾病有着密切的关系，肠道菌群失调极有可能是导致肠道疾病的关键因素。然而肠道菌群失调与多种因素有关，基因因素如调节细胞自噬的基因ATG16L1的突变，环境因素如饮食习惯改变，精神压力增大，罹患疾病等都会导致肠道菌群失调[21]。整个肠道内都有细菌定植，但细菌在肠道不同节段内的分布和数量不完全相同。综上所述，肠道微生物与人类肠道疾病仍然有待深入研究。

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（收稿：2015-06-16修回：2015-09-26）

（责任编辑周振理屈振亮）

R656.7

A

1007-6948(2015)06-0632-04

10.3969/j.issn.1007-6948.2015.06.029

1天津中医药大学研究生院（天津市 300193）

2天津市南开医院病理科（天津市 300100）

罗彦英，E-mail:nkyybl@163.com