醒脑静注射液在创伤性脑损伤应用研究进展

范成普 杜杭根 田 勇

·综 述·

醒脑静注射液在创伤性脑损伤应用研究进展

范成普 杜杭根 田 勇

创伤性脑损伤；醒脑静注射液；研究进展

创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）是神经外科常见的急症，致残率和致死率均较高，严重影响患者的生活质量和危及其生命。而如何提高TBI的治疗效果是临床和科研工作者长期以来关注的热点问题。随着国医国药的发展，新型中药复方制剂的出现，为提高TBI的治疗效果提供了可能性。醒脑静注射液（xingnaojing injection，XNJI）是由传统名方“安宫牛黄丸”经提取精制而成的新型中药复方静脉注射液，主要成分有麝香、冰片、栀子和郁金等，有醒脑止痉、清热凉血、解毒止痛等作用。近年来，XNJI被广泛应用于临床，尤其在TBI中，取得较为满意的疗效。现就近年来XNJI在TBI中的研究情况综述如下。

1 临床应用

1.1 单药效果观察 宋保新等[1]在常规治疗基础上，加用XNJI治疗重型颅脑损伤（severe traumatic brain injury，sTBI），发现XNJI具有促进伤后意识障碍恢复和改善神经功能作用。刘伟盛等[2]通过观察sTBI患者术后经XNJI治疗后促苏醒效果，发现XNJI治疗组1周清醒率和1个月清醒率较对照组升高，认为XNJI对sTBI术后促醒作用疗效确切。王小言等[3]也发现sTBI患者经XNJI治疗后与对照组在临床疗效、清醒率及清醒天数上比较存在显著性差异，认为XNJI治疗sTBI能加速苏醒，明显提高生存率及生存质量，这与张琰[4]的观点一致。徐卡娅等[5]通过观察sTBI患者经XNJI治疗后意识状态好转的起效时间及治疗28天后觉醒率、GCS评分，也发现XNJI治疗sTBI可提高恢复率，缩短昏迷时间。另外，汪凌[6]通过观察轻型TBI合并认知障碍患者经XNJI治疗后的临床效果，发现XNJI治疗组治愈率和总有效率均高于对照组，认为XNJI佐治TBI合并认知功能障碍效果明显。可见，XNJI对TBI患者具有良好的促苏醒作用，能改善神经功能障碍，提高生存率和生活质量。

1.2 联合应用观察 石建宇等[7]发现中重度TBI患者经XNJI联合高压氧治疗后较其他组功能独立性评测量表评分增加值改善最显著、1个月内意识恢复时间最短、植物状态发生率低，认为XNJI联合高压氧无论在急性期或恢复期均有良好疗效，快速逆转意识障碍，提高生活质量。张刚利等[8]根据格拉斯哥预后评分标准及采用Barthel指数对sTBI患者经XNJI联合亚低温治疗3个月后分别判定疗效和评估日常生活能力，发现联合治疗组较其他组恢复良好率高、Barthel指数高，认为XNJI联合亚低温可促进恢复，提高生活质量。郭榜虎等[9]发现，sTBI患者经XNJI联合纳洛酮治疗后较常规组觉醒时间明显缩短、觉醒率增加、10～15天及3～6个月GCS评分升高，认为XNJI联合纳洛酮起到协同作用，能缩短昏迷时间，对伤后神经功能恢复及降低致残率、病死率均有明显疗效。杨俊等[10]也得出同样的结论。卢阳珍等[11]发现sTBI患者经XNJI与安宫牛黄丸序贯联合生大黄治疗后较对照组2周后GCS评分、体温、CRP改善明显，肺部等部位感染率、死亡率、继发癫痫发生率低，肠内营养耐受例数多，认为XNJI与安官牛黄丸序贯联合生大黄治疗可明显改善患者意识及预后，减少并发症。周飞明等[12]发现轻中型TBI患者经XNJI联合尼莫地平治疗后较对照组神经功能、GCS评分明显改善以及总有效率高，认为XNJI联合尼莫地平可改善神经功能，缩短昏迷时间，改善预后。李钢[13]发现sTBI患者经XNJI联合依达拉奉治疗较单用依达拉奉组总有效率显著升高、GCS评分改善、APACHE-II评分降低，认为XNJI联合依达拉奉可以提高临床疗效。王海涛等[14]发现sTBI患者经XNJI联合乙酰谷酰胺治疗后较单用乙酰谷酰胺组2周GCS评分明显升高、清醒时间缩短、清醒率增加、预后改善明显，认为XNJI联合乙酰谷酰胺可有效改善患者的神经功能缺损和预后，缩短昏迷时间。可见，XNJI联合高压氧、亚低温及纳洛酮、安宫牛黄丸、尼莫地平等神经外科常用药物可提高TBI救治效果，促进意识恢复，改善神经功能障碍，减少并发症，改善预后。

2 临床研究

余丹凤等[15]发现XNJI能降低sTBI患者血清肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL）-2、IL-6水平，降低肺部感染发生率，提高1周内清醒率。王寿海等[16]观察XNJI治疗中重度TBI患者，发现XNJI能改善TBI后异常血液流变学，改善脑微循环和预后。而赵爱军等[17]经颅多普勒超声检查发现加用XNJI可以降低sTBI后颅内血流速度，防治脑血管痉挛。李奇峰等[18]发现sTBI患者血浆ET含量明显升高，与病情轻重有关，XNJI较常规治疗能更迅速降低ET含量，减轻继发性脑损伤，改善预后。冯定坤等[19]发现XNJI治疗sTBI疗效确切，可能与降低血清神经元特异性烯醇化酶和髓鞘碱性蛋白水平有关。黄学仄等[20]发现sTBI患者经XNJI治疗后出凝血指标与对照组比较，用药后72h及7天的APTT、DD、用药后24、72h的PT值、用药后24、72h及7天的Fg值差异均有统计学意义，认为XNJI可通过改善TBI后凝血机制损害发挥早期干预作用。此外，刘洪章等[21]发现中重度TBI患者经XNJI治疗后较对照组GCS评分明显改善，血浆丙二醛（MDA）、TNF-α、IL-8降低及超氧化物岐化酶（SOD）增高，认为XNJI可以激活体内SOD，清除氧自由基，抑制炎性因子，改善预后。关宏等[22]发现XNJI可通过降低TBI患者早期血清sFractalkine水平，减轻高热、脑水肿、脑缺氧等创伤引发的并发症，提高1周清醒率。范学政等[23]发现sTBI患者经XNJI治疗后血浆IL-1与S-100蛋白含量低于对照组，认为XNJI可能通过减轻IL-1和S-100蛋白介导的炎症反应发挥脑保护作用，改善预后。张冰等[24]发现sTBI患者经XNJI治疗后第7天，CRP和IL-6浓度明显低于对照组，死亡和重残率也明显少于对照组，认为XNJI通过改善sTBI患者的炎症反应发挥脑保护作用。而孟建标等[25]也发现sTBI患者经XNJI治疗后14天血清超敏CRP水平较对照组明显降低，并且降至正常水平，认为XNJI能有效抑制TBI后炎症反应。可见，XNJI对TBI可能通过以下途径发挥促苏醒作用，保护脑功能，改善预后；改善异常血液流变学，改善脑微循环；降低TBI后颅内血流速度,防治脑血管痉挛；降低血中某些蛋白含量，如ET、NSE、MBP等；清除氧自由基及抑制炎症反应等。

3 基础研究

张红等[26]通过制作自由落体脑挫裂伤大鼠模型，使用免疫组化检测脑内c-fos基因表达，发现伤后24h脑外伤组及XNJI组均检测到高水平表达的Fos蛋白，但后者表达水平明显低于前者，认为XNJI对TBI的治疗作用,可能与其抑制伤后脑内凋亡基因cfos表达有关。戴永建等[27]通过改进Feeney法制作TBI大鼠模型，分别使用原位末端标记法检测脑内细胞凋亡，免疫组化检测Bcl-2、Bax和Caspase-3表达，发现XNJI组脑细胞凋亡率及Bax、Caspase-3表达较脑外伤组显著降低，而Bcl-2表达明显升高，也认为XNJI可能通过减少神经细胞凋亡及降低相关基因Bax、Caspase-3的表达，增加Bcl-2的表达发挥对TBI的脑保护作用。郭宗泽等[28]通过自由落体法制作TBI小鼠和大鼠模型，采用悬垂试验及被动活动试验观察小鼠神经功能及行为症状，干湿重法测定脑含水量，以及分别采用黄嘌呤检测法、硫代巴比妥酸检测法及比色法测定大鼠脑组织线粒体谷胱甘肽（GSH）、SOD和MDA含量，发现XNJI对小鼠TBI造成的部分肌力丧失及共济运动部分失调有保护作用，能够减轻TBI后脑水肿，并可通过升高脑组织线粒体GSH、SOD含量，降低MDA含量，减少氧自由基和影响线粒体功能而减轻TBI后继发性脑损害。而Xu等[29]通过Feeney’S自由落体装置复制TBI大鼠模型，使用干湿质量法测定脑含水量，伊文思蓝比色法检测血脑屏障通透性，免疫组化染色和实时荧光RT-PCR分别测定脑内水通道蛋白-4（AQP-4）和AQP-4mRNA表达，发现XNJI组大鼠脑外伤后各时点脑含水量、伊文思蓝含量均明显低于脑外伤组，并且两者具有正性相关，以及1天、3天的AQP-4和AQP-4mRNA含量较脑外伤组明显上调，认为XNJI可能通过减轻血脑屏障的破坏和上调AQP-4表达来减轻TBI后脑水肿。刘刚强等[30]也通过相同的方法，发现麝香配伍冰片可能通过下调TBI大鼠脑内AQP-4的表达，减轻创伤性脑水肿。可见，目前的动物实验主要通过自由落体法制作TBI模型，来观察XNJI对TBI动物脑组织含水量、某些蛋白及基因等等含量影响，从而推测XNJI治疗TBI机制。从以上看出，XNJI可能通过调控TBI后脑组织凋亡基因和AQP-4表达、减少脑组织氧自由基、减轻血脑屏障破坏等途径，减轻创伤性脑水肿等继发性脑损伤，从而发挥脑保护作用。

4 展 望

目前，临床已将XNJI作为抢救急症的必备药，其中在TBI治疗上取得了满意疗效。虽然，近年来XNJI在TBI中的临床与基础研究取得了一定的进展，但仍处于初级阶段。我们还不完全清楚XNJI在人体通过何种途径、何种机制发挥作用，然而对于人体实验的局限性，XNJI在TBI患者中的研究大多集中在临床表现改善以及血液学变化上，而脑组织有何种改变往往通过动物实验进行。XNJI属于中药制剂，成分复杂，并且脑外伤模型是否能完全代替人脑外伤进行研究，药物作用机理是否完全一致，以及目前临床和基础研究在样本量、设计、取材等的局限性，其作用及机制有待进一步实验验证。但是，随着药物学、动物实验学、分子生物学等发展，XNJI有效成分及作用机理会更清楚，符合人TBI病理发展的动物模型被复制出，实验方案的不断完善，XNJI在TBI中的作用及机制会被进一步阐明。不但为临床使用XNJI治疗TBI提供理论依据，有利于中药制剂在TBI中的研究，还有利于进一步提高TBI治疗效果，改善患者预后。

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（收稿：2014-04-02 修回：2014-09-14）

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