多发性硬化患者的嗅觉功能研究

李立敏 杨丽 付莹 张璘洁 张大启 李欣 齐媛

多发性硬化患者的嗅觉功能研究

李立敏 杨丽 付莹 张璘洁 张大启 李欣 齐媛

目的 探讨多发性硬化(multiple sclerosis, MS)患者的嗅觉功能。方法 应用“T﹠T嗅觉仪”检测30例MS患者及30 名年龄和性别匹配的健康对照的嗅觉识别阈值(identification threshold, IT)和嗅觉感知阈值(detection threshold，DT)，并采集患者的病史，进行临床和神经心理评估，包括扩展的功能障碍状况量表(expanded disability status scale, EDSS)和贝克抑郁自评问卷(Beck depression rating scale, BDI)，根据IT、DT结果是否正常及病程分组，分析各组IT、DT情况及其与其临床特征的关系，并分析MS患者IT、DT与BDI评分的相关性，探讨嗅觉与抑郁的关系。结果 MS患者的IT〔0.7(-2，4)vs.-0.1(-1.1，0.7),u=247.500，P=0.003〕,及DT〔-2(-2,-0.4)vs.-2(-2，-1.9),u=333.000，P=0.016〕均高于健康对照组；病程≥2年者多出现识别功能受损，MS患者中识别障碍组的EDSS评分高于识别正常组(P=0.017)。MS组IT及DT与BDI评分无相关性(分别r=0.200，P=0.289；r=-0.0209，P=0.913)，MS组嗅觉障碍亚组IT及DT与BDI评分亦无相关性(r=0.0899，P=0.750；r=-0.131，P=0.642)。结论 MS患者存在嗅觉功能障碍，且嗅觉功能与抑郁可能不相关。

多发性硬化；嗅觉；识别阈值；感知阈值

多发性硬化(multiple sclerosis, MS)是一种自身免疫性中枢神经系统脱髓鞘疾病，其主要病理特点为髓鞘脱失、轴索损伤及神经退行性变。MS是青壮年神经功能障碍的最常见原因。根据中枢神经系统受累部位的不同MS患者可表现出不同的临床症状，典型临床症状包括运动障碍、感觉障碍，Lhermitte征、视力下降、复视，共济失调以及二便功能障碍等；非典型症状包括疲劳、精神症状、言语不清、吞咽困难等[1]。嗅觉功能障碍在神经退行性疾病中有较多研究报道[2]，而MS嗅觉功能研究较少，其与临床病情相关性值得探究。本研究旨在通过“T﹠T嗅觉仪”评估MS患者的嗅觉功能，分析嗅觉功能障碍与临床特征之间的关系。

1 对象和方法

1.1 观察对象 纳入及排除标准： MS患者30例，男10例、女20例，年龄22～66岁，平均年龄(42.70±12.80)岁，来自2013-12-2014-06天津医科大学总医院神经免疫中心门诊，均符合2010年修订的McDonald诊断标准[3]；健康对照组(对照组)为与MS组患者年龄和性别相匹配的30 名健康志愿者，男12名、女18名，年龄27～74岁，平均年龄(47.85±10.25)岁。所有受试者均排除以下情况：鼻腔或鼻窦部疾病(感染、创伤等)或手术史，入组前3周上呼吸道感染、接受放疗或化疗治疗的肿瘤患者；存在影响嗅觉功能的其他神经及精神疾病如阿尔茨海默病、精神分裂症等；过敏史、内分泌功能紊乱或活动性肝炎、吸烟；正在或近1个月服用可导致嗅觉障碍的药物如阿米替林、D-青霉胺、大剂量糖皮质激素等；女性月经或妊娠期；扩展的功能障碍状况量表(EDSS)>7分者,简易精神状态量表(MMSE)<24分者。所有受试者均对本研究知情同意。

1.2 方法

1.2.1 临床资料采集：采集MS患者的人口学及临床信息，调查被测者主观嗅觉功能等，以EDSS、MMSE及贝克抑郁自评问卷(Beck depression rating scale,BDI)评估所有研究对象认知及精神状态。

1.2.2 嗅觉功能检测：采用日本第一药品产业株式会社生产的“T﹠T嗅觉仪”检测受试者嗅觉感知阈值(detection threshold，DT)和嗅觉识别阈值(identification threshold, IT)。该嗅觉测试共包括5种气味，分别为玫瑰味(a)、薄荷味(b)、臭味(c)、水蜜桃味(d)和腐败味(e)，除薄荷味(因溶解点低，薄荷味仅7个浓度：-2～4)外，其余每一种气味分为8 个浓度(-2～5)，依次由低到高置于受试者一侧鼻孔前1 cm左右分别嗅闻，同时嘱患者堵住另一侧鼻孔，嗅闻2～3次，记录为该受试者某一种气味的DT，然后继续嗅闻高一级浓度的气味，待受试者能够辨别并准确说出气味名称时，记录为嗅觉IT。然后进行对侧鼻孔的检测。根据公式〔DT=(DTa+DTb+DTc+DTd+DTe)/5，IT=(ITa+ITb+ITc+ITd+ITe)/5〕分别计算出受试者两个鼻孔对5 种气味DT及IT的平均值。IT≤1为嗅觉识别正常，IT>1为嗅觉识别减退，DT≤1为嗅觉感知正常，DT>1为嗅觉感知减退。

将30例MS患者根据IT结果分为嗅觉识别障碍组及正常组，根据DT结果嗅觉感知障碍组与正常组，并分别对两组的临床特征进行比较。根据Lutterotti等[4]的研究发现病程2年对MS患者的嗅觉有一定的影响，据此将MS患者分为病程小于2 年和大于等于2 年两组进行分析。并分析MS患者IT、DT与BDI评分之间的相关性，以评价抑郁是否与MS患者的嗅觉障碍有关。

1.3 统计学处理 采用SPSS19.0统计软件进行分析。数据符合正态分布，采用均数±标准差表示；非正态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)或中位数(最小值，最大值)表示。MS组与对照组之间的DT和IT比较，MS不同病程组之间DT和IT比较，以及MS组嗅觉识别/感知障碍亚组与相应正常亚组间的临床资料比较采用两独立样本的t检验或U检验；MS嗅觉障碍与BDI评分之间的相关性分析采用Pearson相关分析。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征分析 30例MS患者起病年龄12～59岁，中位数为39岁，四分位数间距为20岁；病程0.5～26年，中位数为3.5年，四分位数间距为6年；复发次数0～10次，中位数为2次，四分位数间距为3.25次；EDSS评分0～6.5(2.05±1.09)分。MS组及对照组认知与精神状态评估结果见表1。

2.2 嗅觉检测结果 50%(15例)MS患者存在不同程度IT减退，33.3%(10例)表现为DT减退，30%(9例)同时伴有DT及IT减退，其中仅1例自我感知嗅觉减退。40%(6例/15例)嗅觉识别障碍患者为单侧受损，60%(9例/15例)为双侧受损，未发现嗅觉完全丧失的患者。

2.2.1 嗅觉功能与临床特征：MS患者两侧鼻孔DT(左：2(-2,0.6)，右：-2(-2.-1)，u=416.500，P=0.524)、IT(左：0.9(-2,3.8)，右：0.6(-2,4.2)，u=449.500，P=0.994)差异均无统计学意义。对照组两侧鼻孔DT(左：-2(-2,-1.8)右：-2(-2,-1.8)，u=435，P=0.557)、IT(左：-0.2(-2, 1.4)，右：-0.1(-0.8, 1)，u=428.500，P=0.748)差异亦无统计学意义，故以下分析中均取用左右两侧的均值。

注：BDI：贝克抑郁自评问卷；MMSE：简易精神状态量表；DT：嗅觉感知阈值；IT：嗅觉识别阈值

注：BDI：贝克抑郁自评问卷；MMSE：简易精神状态量表；EDSS：扩展的功能障碍状况量表评分

MS患者组的嗅觉IT及DT均高于对照组(P<0.05)(表1)。嗅觉识别障碍组患者(15例)EDSS评分高于正常组患者(15例)(P=0.017)，在病程、复发次数等方面两组间差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

嗅觉感知障碍组10例，嗅觉感知正常组20例。两组之间在病程〔分别为3(0.5,26)、4.5(0.83,16)年，u=77.000,P=0.309〕、复发次数〔(2.100±1.852)、(2.700±2.473)次，t=-0.676，P=0.505)〕、EDSS评分〔分别为(2.750±1.720)、(1.700±1.765)分，t=1.549，P=0.133〕、BDI评分〔分别为(12.400±8.604)、(10.500±7.837)分，t=0.606,P=0.549〕及MMSE评分〔分别为(27.100±3.034)、(28.350±1.348)分，t=-1.576,P=0.126〕等方面差异均无统计学意义。

病程≥2 年组(20例)嗅觉IT高于病程<2年组(10例)(P=0.031)，两组间DT差异无统计学意义(P>0.05)(表3)。

注：MS:多发性硬化；DT：嗅觉感知阈值；IT：嗅觉识别阈值

2.2.2 嗅觉功能与抑郁的相关性分析：MS组的IT及DT与BDI评分无相关性(分别r=0.200，P=0.289；r=-0.0209，P=0.913)。嗅觉障碍组IT及DT与BDI评分亦无相关性(分别r=0.0899，P=0.750；r=-0.131，P=0.642)。

3 讨论

嗅觉是一种特殊的感觉，主要包括气味感知功能和识别功能。嗅觉信号由周围部的嗅感觉神经元、嗅球、嗅束传至嗅高级中枢，包括初级嗅皮质(包括梨状皮层、前梨状区、前嗅区、杏仁周区及内嗅区)和次级嗅皮质(包括眶额皮质、丘脑背内侧核、杏仁核等)，前者直接接受来自嗅球、嗅束的神经纤维，后者主要接受来自初级嗅皮质的神经纤维，嗅皮质间有广泛的纤维联系[5]。嗅觉通路中任何部位的病理变化都可出现嗅觉功能障碍。气味感知功能被认为是嗅觉传导周围部分的功能，而气味识别功能取决于嗅高级中枢的复杂的处理过程[6]。

本研究结果示50.0%(15/30)的MS患者存在气味识别功能异常，33.3 %(10/30)患者表现为气味感知功能异常。MS患者嗅觉障碍的机制目前尚不明了，MS患者的嗅觉障碍也可能与MS的炎性反应、脱髓鞘及神经退行性变等病理过程有关，感知功能被认为是嗅觉传导系统外周部分的功能，MS患者的气味感知结果与临床资料的分析结果示感知功能受损与EDSS评分、病程的延长无明显关系，据此推测感知功能受损可能多发生于疾病的早期阶段。另外，MS早期急性炎性反应可导致视神经炎，那么在疾病的早期阶段，急性炎性反应也可能发生在嗅束或者嗅球。曾有研究在MS患者的嗅束上发现了炎性斑块[4]。 Shoenfeld等[7]的研究认为急性期炎性反应如细胞因子释放或抗体介导的炎性反应可影响嗅觉系统的外周部分，由于急性炎性脱髓鞘减少或阻滞了嗅觉通路中电脉冲信号的传导[8]，病变累及单侧嗅球、嗅束即可表现出感知功能受损。

气味识别功能是嗅高级中枢复杂的处理过程，本研究中MS患者随着病程延长，EDSS评分累积，识别功能受损增多，推测MS的气味识别功能障碍可能与慢性炎性反应及神经退行性变有关。病变累及嗅皮质及气味信息处理的神经网络或随着疾病的进展、病灶数的累积，两侧嗅中枢广泛受累时即可出现嗅觉识别障碍，Deluca等[9]在尸检中发现MS患者的前额叶、颞叶内侧面等嗅觉相关的脑区存在炎性斑块、轴索缺失，从病理上证实了MS患者嗅高级中枢的病理改变。MS患者的MRI检查发现，随着神经元及神经纤维的退行性变可出现额、颞叶等嗅皮质及皮质下核团萎缩[10]，提示嗅皮质及相关核团萎缩可能导致了MS嗅觉识别障碍。

Foley等[11]研究认为MS患者的嗅觉障碍与抑郁状态有关，抑郁状态可能导致嗅觉功能受损。本研究中，MS组与对照组、嗅觉识别障碍与嗅觉识别正常的MS组之间的BDI评分差异无统计学意义，据此推测认为MS患者的嗅觉障碍与抑郁症状可能无关，而很可能是因为MS疾病本身损害了嗅觉传导系统所致。本研究发现50%的MS患者表现出以识别功能异常为主的嗅觉障碍，高于其他研究小组报道的15%～40%[12],推测嗅觉测试方法的不同以及研究对象的病程不同可能导致了研究结果的不同。本研究采用的T&T嗅觉仪被证明与宾夕法尼亚大学的气味鉴别试验具有等效的可信度[13]，而T&T嗅觉仪使用玫瑰味、薄荷味、臭味、水蜜桃味和腐败味对嗅觉进行测试，在气味的设置上更适合亚洲人群；MS患者的嗅觉障碍可表现为双侧或单侧，且左右鼻孔气味传入后的二次整合可以增强嗅觉功能，两侧鼻孔的分鼻测试能够发现潜在的单侧嗅觉障碍者，因此分鼻测试更有利于检测嗅觉传入系统的完整性[14]。另外，本实验研究对象MS病史多超过2年，神经系统功能减退重于病史短者，随着嗅觉相关脑区的神经退行性改变，识别功能受损增多，这可能是本研究中MS患者嗅觉功能障碍以识别功能受损为主的重要原因之一。

本研究结果提示MS患者存在嗅觉功能障碍；嗅觉传导系统，无论是外周部分还是中枢神经系统内，都可以因MS炎性反应而受损，是一个不能忽视的功能残障。本研究15例嗅觉下降的MS患者中，仅1例在接受检查前自我感知嗅觉异常，提示患者对嗅觉下降的感知远不如视力下降敏感[15]，而嗅觉功能同视力一样影响患者的生活质量甚至带来生命安全隐患，建议神经科医生注意MS嗅觉功能筛查，对该功能下降患者积极治疗同时给予患者及家属加强安全意识建议(如患者可能忽视有害气体的泄露)；目前，在无视力下降、视神经炎病史的MS患者中，视觉诱发电位、光学相干断层扫描等技术[15]可以帮助筛查出患者视神经受损的亚临床病灶，而主观嗅觉正常的MS患者是否也存在嗅觉传导通路的亚临床炎性病灶，尚需客观影像学及电生理检查证实。建议神经放射科医师对拟诊MS患者头颅MRI扫描时关注嗅觉相关脑区的病灶、关注嗅球及嗅束的影像变化，捕捉该区域MS病灶。

本研究为小样本实验，所选MS患者均为缓解期，得出结论可能有其局限性，有必要进一步扩大样本量，利用嗅觉诱发电位及神经影像技术，动态观察MS患者病程中嗅觉功能及相应功能核团及联络纤维的形态改变，进一步探明嗅觉在MS疾病中的临床意义。

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(本文编辑：邹晨双)

Olfactory function in patients with multiple sclerosis

LILimin,YANGLi*,FUYing,ZHANGLinjie,ZHANGDaqi,LIXin,QIYuan.

*DepartmentofNeurology,TianjinMedicalUniversityGeneralHospital,TianjinNeurologicalInstitute,Tianjin300052,China

YANG Li, Email: yangli2001@tijmu.edu.cn

Objective To assess olfactory function in patients with multiple sclerosis (MS). Methods The scores of odour identification threshold (IT) and odour detection threshold (DT) were evaluated by Japanese T&T olfactometer threshold test for 30 MS patients and 30 age and sex matched healthy controls.Medical history, clinical and neuropsychological evaluation, including Expanded Disability Status Scale (EDSS) and Beck depression rating scale (BDI) were collected. According to the results of IT, DT and disease course，patients were divided into different groups. The scores for IT and DT between different MS groups and its correlation with clinical characteristics and BDI score were analyzed. Results The scores of odour IT [0.7(-2，4)vs.-0.1(-1.1，0.7),u=247.500，P=0.003] and odour DT [-2(-2,-0.4)vs.-2(-2，-1.9),u=333.000，P=0.016] were higher in the MS group than in the healthy controls. Olfactory IT was impaired in patients with a disease duration longer than 2 years. The EDSS score of the MS patients with impaired odour identification function was higher than those of the MS patients with normal odour identification function (P=0.017). BDI score did not correlate with the IT or DT values in MS patients (r=0.200，P=0.289；r=-0.0209，P=0.913), and BDI score did not correlate with the IT or DT values in MS patients with olfactory dysfunction (r=0.0899，P=0.750；r=-0.131，P=0.642). Conclusions MS patients could have the olfactory dysfunction and the olfactory dysfunction had no correlation to depression symptoms.

multiple sclerosis; olfaction; identification threshold; detection threshold

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.04.005

国家临床重点专科建设项目；国家自然科学基金资助项目(81171183；81471221)

300052天津医科大学总医院神经内科

杨丽，Email：yangli2001@tijmu.edu.cn

R744.5+1

A

1006-2963 (2015)04-0246-05

2014-10-16)