纳米材料与疾病的诊断和治疗

纳米材料与疾病的诊断和治疗

陈华萍王关嵩

作者单位： 400037 重庆，第三军医大学新桥医院呼吸内科

【关键词】纳米材料；肺部疾病；诊断，治疗

纳米材料由二维或三维空间上长度在1～100 nm范围内的纳米颗粒粒子所组成。目前已设计、制造出的纳米材料有2 000多种，包括以碳为基础的骨架型结构(如碳纳米管、碳纳米胶囊和富勒烯)，以脂质为基础的球形脂质体，以壳聚糖、藻酸盐为基础的纳米颗粒，以及自我组装的纳米管，其可作为载体携带如细胞、组织的特异靶标、治疗药物、用于基因治疗的核酸等有助于疾病诊断或疗效判定的靶向分子。随着纳米科技迅猛发展，纳米材料在医学领域中的应用越来越广泛，如纳米成像、疾病诊断、药物传输、癌症治疗、基因治疗等方面都有涉及。现就目前不同纳米材料在各种疾病诊断和治疗中的应用作一概述。

一、 纳米材料与疾病诊断

由于纳米材料具有可控的小尺寸、独特的磁学和光学性能、良好的可修饰性、对其他分子的高效负载率等诸多优势，主要作为成像对比剂应用于影像学诊断，提高了特异性和敏感性。

1. 纳米材料与分子影像诊断

(1)纳米材料与 MRI/PET/CT：金是电子显微镜成像对比剂，能够吸收热量，将超顺磁性氧化铁与金偶联形成的核壳型纳米粒子，不但可对肿瘤进行MRI成像，还可对肿瘤进行热疗。PET/MRI双成像纳米粒子对比剂有望用于阿尔茨海默综合症、肌萎缩性侧索硬化症等神经变性疾病的成像[1]。在纳米材料与CT结合应用上，将Bi2S3纳米颗粒用于成像效果比碘对比剂高5倍，在体内循环周期大于2h，虽然这种材料还不能取代当前临床常用的碘对比剂，但为CT对比剂的研究提供了新的思路[2]。

(2) 纳米材料与超声分子影像：超声分子影像是近年超声医学在分子影像学方面的研究热点。研究表明应用靶向超声微气泡为造影剂能观察到疾病早期变化情况，为疾病的早诊断，早治疗提供了新方法。有研究将脂质体微气泡与肿瘤新生血管靶分子结合，微气泡则聚集到肿瘤微血管内[3]，既提高了细微结构的辨别能力，还可显示组织器官的血液灌注状况，表明利用声像图可从分子水平观察肿瘤部位的变化情况，从细胞和分子水平上来预测肿瘤的发生、发展及转归。

2. 纳米材料与其他技术

(1) 纳米材料与基因芯片：基因芯片检测技术是近年来新发展起来的一项技术，其可将核酸直接连接到基因芯片上进行杂交。金纳米材料在结合杂交DNA片段后，更易于穿过细胞膜到达核内与染色体结合，明显改善了检测的敏感性和特异性，在可单个碱基突变的检测上发挥重要作用[4]。目前纳米材料在流感病毒、西尼罗河病毒和获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome, AIDS)病毒的检测上已有应用，比单独的基因芯片杂交方法更简单、快速[4]。因此，随着纳米技术与基因芯片技术的结合，极大地提升了基因芯片技术的发展空间。

(2)纳米材料与生物传感器：生物传感器是一类特殊的传感器，目前已有纳米材料与生物传感器结合应用的实例。例如，根据表面等离子共振技术(surface plasmon resonance, SPR)的原理，对包裹有纳米颗粒的传感器适当处理后，发现SPR信号明显增大，这样提高了生物传感器的实用性。生物传感器广泛应用于疾病快速检测和诊断，更是试剂快速检测中一项常用技术。

(3)纳米材料与动态光散射技术：金纳米粒子的高电子密度和强X射线吸收系数使其可用于肿瘤的诊断。报道显示，将修饰含有前列腺特异抗原(prostate specific antigen, PSA)抗体的金纳米颗粒和动态光散射技术联用，可对血清内的前列腺癌的生物分子标志物进行灵敏的检测和分析，不仅可诊断前列腺癌的原发病灶，还可以对发生淋巴结转移的前列腺癌进行成像和诊断[5]。

二、纳米材料与疾病治疗

纳米材料在疾病的治疗上主要有纳米药物和纳米药物载体二种形式，纳米药物即是根据纳米材料的特性，将药物直接加工成纳米颗粒；纳米药物载体则是以纳米材料作为载体递呈药物。这不但使药物易于到达病变组织，还可提高药物的特异性和药物利用效率，减少药物使用剂量，减轻药物的毒副作用。

1. 纳米材料与肺部疾病

(1) 肺癌：纳米材料尺寸小，很容易到达肺部组织病变部位。特罗凯(盐酸厄洛替尼片)是在中国上市的新型高效的纳米靶向药物，是唯一被证明能够显著延长非小细胞肺癌患者生命的药物。Zhou等[6]对表皮生长因子受体突变的肺癌患者作了特罗凯与普通化疗药物的疗效比较，结果发现接受靶向治疗患者的有效率高达83%，病情无恶化时间达13个月。而普通化疗患者有效率仅为36%，病情无恶化时间仅4个月。

(2) 其它肺部疾病：研究发现单壁碳纳米管能够显著抑制人支气管上皮细胞的存活，由于诱导细胞内活性氧 (reactive oxygen species, ROS)产生，使脂质过氧化产物MDA增多，抗氧化酶系的酶活降低，导致细胞内氧化与抗氧化平衡被打破，发生严重的氧化应激，引起细胞毒性，说明细胞存活率的降低与纳米管诱导氧化应激密切相关[7]。故可采用支气管上皮细胞为靶细胞，研究不同浓度的纳米管对细胞存活率、抗氧化酶系、线粒体膜电位的影响，以达到为支气管上皮细胞病变导致的疾病提供新的治疗方法。

2纳米材料与神经系统疾病

(1)脑肿瘤：近年来，碳纳米管在脑肿瘤的治疗中有较多的研究。VanHandel等[8]采用荧光染料PKH26标记的碳纳米管注入小鼠颅腔内，结果显示75%的肿瘤相关巨噬细胞吞噬了碳纳米管，表明细胞摄取碳纳米管具有选择性，为碳纳米管在脑部肿瘤治疗中提供了理论依据。另外，Zhao等[9]的研究证实了碳纳米管可提高寡聚脱氧核苷酸进入细胞内的量，并可显著抑制肿瘤的生长，展现了长期的免疫抗肿瘤效果。这些研究表明碳纳米管作为载体，以超强的跨膜能力携载治疗基因进入脑神经细胞，可用于治疗胶质瘤。

(2) 神经退行性病变：研究者将携带有Caspase3-siRNA的碳纳米管注入大鼠脑内，在下调细胞凋亡相关蛋白表达的同时，也减轻了由缺血再灌注引起的神经退行性病变症状[10]。Yang等[11]将携带有乙酰胆碱的碳纳米管灌入阿尔茨海默病模型鼠的胃肠道内，发现其可减轻症状，效果呈剂量依赖性，提示碳纳米管具有靶向性，为神经进行性病变的治疗开启了希望之窗。

(3) 神经组织修复：碳纳米管具有较强吸附能力，其可增强对神经细胞的粘附并促进神经细胞的生长。Park等[12]将碳纳米管与聚酰亚胺制成不同形状和大小的支架，用于神经干细胞培养，证实通过改变支架表面图案的形状与大小，对干细胞的生长与分化具有调节作用。由于碳纳米管具有高导电性，Cassell等[13]在电极表面涂上碳纳米管，提高了电极的电荷注入能力，增强了电刺激的特异性，对神经纤维瘢痕的形成具有一定抑制作用。上述研究表明碳纳米管支架在神经细胞生长和分化方面有重要作用，在神经组织的再生修复治疗上可发挥重要的应用价值。

3. 纳米材料与生殖系统疾病

(1)卵巢癌：纳米药物具有良好的靶向性、缓释性和可修饰性，使药物在肿瘤组织中的浓度明显提高，既增强了疗效，又减轻了毒副作用，在卵巢癌的放化疗中发挥重要作用。Yallapu[14]等在顺铂耐药的卵巢癌细胞株放疗前，予姜黄素纳米粒预处理，发现其可减少细胞生长所需的辐射剂量。研究表明以连有黄金纳米颗粒的硫代葡萄糖作为增敏剂，不但可提高放疗效果，还极大地抑制了细胞增殖。目前紫杉醇白蛋白纳米粒已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于临床试验，用于治疗卵巢癌。

(2)宫颈癌：目前，纳米材料在宫颈癌治疗研究中仍停滞于细胞水平。利用碳纳米管携带顺铂进入宫颈癌细胞，发现顺铂在细胞内大量释放，增强了顺铂对细胞的杀伤性[15]。同时由于顺铂在细胞内药物浓度高，可逆转肿瘤耐药，从而更有效的抑制或杀伤肿瘤细胞。

(3)前列腺癌：壳聚糖作为药物载体材料具有可降解性、生物相容性高、稳定性好、毒性低以及易于制备的优点，已经广泛应用于基因药物。研究发现壳聚糖纳米粒能将质粒基因转入前列腺癌细胞并表达胸苷激酶，揭示其可作为前列腺癌自杀基因治疗的基因载体[16]。

4. 纳米材料与消化系统

(1) 胃癌：聚乙二醇和聚已内酯多被用于递药系统的构建。将两者聚合物负载MG7抗体、紫杉醇及SPIO组成纳米粒作为胃癌靶向纳米探针，能有效地进入靶细胞，提高转染率，还能明显改善胃腺癌细胞MRI的T2信号，为寻找有效的胃腺癌早期诊断及治疗方法提供了理论基础。此外，使用纳米沉淀法，将两者聚合物作为载体包封熊果酸，使熊果酸能准确的输送到胃癌细胞，通过抑制环氧化酶的表达来诱导胃癌细胞凋亡，克服了熊果酸的疏水性这一难题[17]。

(2)肝癌：金刚烷甲酸阿霉素可促进细胞的凋亡，将聚乙烯亚胺-γ-羟丙基环糊精包裹金刚烷甲酸阿霉素后作用于人肝癌细胞，发现细胞内的药物浓度有明显增加，增强了其对肝癌细胞生长的抑制作用[18]。羟基磷灰石纳米粒子具有靶向性，将其和碘油联合后用于肝癌栓塞的治疗，发现其可增强对肿瘤的疗效，表明纳米材料作为药物及基因载体在治疗恶性肿瘤方面有广泛的应用前景。

5. 纳米材料与循环系统疾病

(1) 动脉粥样硬化：纳米材料对动脉粥样硬化的治疗在动物实验中有一些进展，其主要以被动或主动的方式靶向AS斑块部位，可减轻病变炎症并抑制血管新生，从而抑制AS进一步发展。在兔AS试验中发现，静脉注射糖皮质激素脂质体纳米药物不但可以准确靶向AS部位发挥抗炎作用，还可降低药物的毒副作用。p整合素结合纳米粒将烟曲霉素靶向至AS血管、滋养血管发生部位，可抑制血管增生。近期有研究表明，将趋化因子受体包裹脂质纳米粒后注射到小鼠体内后，由于大部分纳米粒富集于脾脏和骨髓，导致大量的单核细胞由于吞噬了纳米颗粒，使其内的趋化因子受体mRNA发生降解，通过减少病变处单核细胞数量抑制了AS恶化[20]。

(2)血栓形成：用纳米材料进行溶栓治疗可降低溶栓药物使用剂量，从而降低溶栓不良反应。将纤溶酶原激活物包被在氧化铁纳米材料上可以通过外加磁场的作用靶向到达血栓部位溶解血栓，可提高溶栓效果，降低出血风险。另外，有报道发现以纤维蛋白为靶向的全氟化碳纳米粒用于血栓形成，可加快血栓溶解速度；过氧草酸纳米粒也可作为药物或造影剂在产生过氧化氢的部位释放进而发挥作用，这些都将为血栓形成的治疗带来新契机[21-22]。

6. 纳米材料与口腔疾病: 由于口腔颌面部肿瘤位置相对表浅，是目前最适合用磁导靶向化疗和磁导靶向热疗的部位。纳米粒磁导靶向热疗是依据其靶向地到达口腔肿瘤部位，依靠在交变磁场作用下纳米粒子产热来提高对肿瘤的疗效，是口腔医学发展的新技术。

目前纳米材料的研究主要在两个方面，一是探索纳米材料新的合成方法，发展新型的材料；二是系统地研究纳米材料的性能、微结构和光谱学特征等，对照常规材料探究纳米材料的特殊规律，建立描述和表征纳米材料的新概念和新理论，以期开辟纳米材料在医学应用中的新潜能。同时随着纳米材料在疾病诊断和治疗中应用的日趋增多，其生物安全性也是值得关注的问题，这限制了许多纳米材料的研究仅停留在细胞水平和动物实验水平，所以需要投入更多的精力致力于纳米材料的研究，以期为疾病治疗和诊疗的进步提供新技术。

参考文献

1Wehrl HF, Sauter AW, Judenhofer MS, et al. Combined PET/MR imaging-technology and applications[J]. Teehnol CancerRes Treat, 2010, 9(1): 5-20.

2Miyamoto A, Okimoto H, Shinohara H, et al. Development of water-soluble m etallofullerenes as X-ray contrast media[J]. Eur Radiol, 2006, 16(5): 1050-1053.

3Willmann JK, Paulmurugan R, Chen K, et al. US imaging of tumor angiogenesis with microbubbles targeted to vascular endothelial growth factor receptor type 2 in mice[J]. Radiology, 2008, 246(2): 508-518.

4Zhao J, Tang S, Storhof J, et al. Multiplexed rapid detection of H5N1 using a PCR-free nanoparticle-based genomic microarray assay[J]. BMC Biotechonol, 2010, 10: 74.

5Thaxton CS, Elghanian R, Thomas AD, et al. Nanoparticle based bio-barcode assay redefines "undetectable" PSA and biochemical recurrence after radical prostatectomy[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2009, 106(44): 18437-18442.

6Zhou CC, Wu YL, Chen GY, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non small cell lung cancer(0PTIMAL, CTONG-0802)：a mul-ticentre, open-label, randomized, phase 3 study[J]. The Lancet OnCology, 2011, 12(8): 735-742.

7李鹏, 赵敬利, 夏金童. 单壁碳纳米管诱导人支气管上皮细胞的氧化损伤和凋亡[J]. 环境与职业医学, 2013, 30(12): 942-945.

8VanHandeI M, Alizadeh D, Zhang L, et al. Selective uptake of multi-walled carbon nanotubes by tumor macrophages in a murine glioma mode[J]. Neuroimmunol, 2009, 208(1-2): 39.

9Zhao D, Alizadeh D, Zhang L, et al. Carbon nanotubes enhance CpG uptake and potentiate antiglioma immunity[J]. Clin Cancer Res, 2011, 17(4): 771-782.

10Al-Jamal KT, Gherardini L, Bardi G, et al. Functional motor recovery fr0m brainischemic insult by carbon nanotube-mediated siRNA silencing[J]. Proc Natl Acad Sci, 2011, 108(27): 10952-10957.

11Yang Z, Zhang Y, Yang Y, et al. Pharmacological and toxicological target organelles and safe use of single walled carbon nanotubes as drug carriers in treating AIzheimer disease[J]. Nanomedicine, 2010, 6(3): 427-441.

12Mohy-Ud-Din Z, Woo SH, Kim JH, et al. Optoelectronic stimulation of the brain using carbon nanotubes[J]. Ann Biomed Eng, 201 0, 38(11): 3500-3508.

13Chao TI, Xiang S, Chen CS, et al. Carbon nanotubes promote neuron differentiation from human embryonic stem cells[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2009, 384(4): 426-430.

14Yallapu MM, Maber DM, Sundram V, et al. Curcumin induces chemo/radio-sensitization in ovarian cancer cells and cureumin nanoparticles inhibit ovarian cancer cell growth[J]. Ovarian Res, 2010, 3: 11.

15陈文军, 张杏林, 张三元. 碳纳米管丙氨瑞林对人子宫内膜癌细胞裸鼠皮下移植瘤生长的影响[J]. 中国药物与临床, 2011, 13(6): 735-737.

16赵维明, 徐勇, 王燕铭, 等. 壳聚糖纳米粒介导的HSV-tk基因对前列腺癌的体外杀伤作用[J]. 肿瘤, 2007, 27(3): 210-213.

17刘圣活, 帅心涛, 周建华, 等. MRI可视性MG7抗体紫杉醇纳米药物对胃癌的诊断治疗的研究[J]. 中医学报, 2013, 28: 38-39.

18李永斌, 王凯, 胡天楠, 等. 主客体组装的金刚烷甲酸一阿霉素/聚阳离子材料及体外抗肿瘤活性的研究[J]. 浙江大学学报(医学版), 2012, 41(6)：600-609.

19Lobatto M E, Fuster V, Fayad Z A, et al. Perspectives and oppotu-nities for nanomedicine in the management of atherosclerosis[J]. Nat Rev Drug Discov, 2011, 10(11):835-852.

20Majmudar MD, Keliher EJ, Heidt T, et al. Monocyte-directed RNAi targeting CCR2 improves infarct healing in atherosclerosis-prone mice[J]. Circulation, 2013, 127(20): 2038-2046.

21Ma YH, Wu SY, Wu T, et al. Magnetically targeted thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator bound to polyacrylic acid-coated nanoparticles[J]. Biomaterials, 2009, 30(19): 3343-3351.

22Marsh JN, Sennpan A, Hu G, et al. Fibrin-targeted perfluorocarbon nanoparticles for targeted thrombolysis [J]. Nanomedieine(Lond), 2007, 2(4): 533-543.

(本文编辑：黄红稷)

陈华萍，王关嵩. 纳米材料与疾病的诊断和治疗[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2015， 8(3)： 374-376.

·综述·

收稿日期：(2015-01-29)

文献标识码：中图法分类号： R563 A

通讯作者：王关嵩，Email: wanggs2003@163.com

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.03.029