血清嗜酸性粒细胞阳离子蛋白与变应性鼻炎及气道高反应疾病相关性研究进展罗嘉龙 赵晓明 汪志伟

【摘要】 变应性鼻炎(AR)及气道高反应疾病发病机制及其相关因素的进一步研究表明，由嗜酸性粒细胞浸润导致的慢性非感染性炎症及个体高反应性是重要的致病因素，而嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)与AR及气道高反应疾病的发病、进展及疗效判定存在相关性。本文主要阐述近年来对ECP与AR及气道高反应疾病相关性的研究结果。(中国眼耳鼻喉科杂志，2015，15：298-300)



·综 述·

血清嗜酸性粒细胞阳离子蛋白与变应性鼻炎及气道高反应疾病相关性研究进展罗嘉龙 赵晓明 汪志伟

【摘要】 变应性鼻炎(AR)及气道高反应疾病发病机制及其相关因素的进一步研究表明，由嗜酸性粒细胞浸润导致的慢性非感染性炎症及个体高反应性是重要的致病因素，而嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)与AR及气道高反应疾病的发病、进展及疗效判定存在相关性。本文主要阐述近年来对ECP与AR及气道高反应疾病相关性的研究结果。(中国眼耳鼻喉科杂志，2015，15：298-300)

变应性鼻炎(allergic rhinitis，AR)的临床症状主要有鼻痒、打喷嚏、鼻分泌物增多和鼻塞等。以AR及其对哮喘的影响(allergic rhinitis and its impact on asthma,ARIA)为标准,按AR症状持续时间分为间歇性和持续性。①间歇性：症状出现时间每周不超过4 d，或症状持续出现时间不超过4周；②持续性：症状出现时间每周超过4 d，或症状持续出现时间超过4周。根据AR病情的严重程度又将AR分为轻度与中-重度。①轻度：AR患者尚未出现下列情形之一，如睡眠障碍，日常活动或体育运动受影响，学习和工作受影响，令人烦恼的症状；②中-重度：AR患者已出现上述情形或上述情形之一。AR的发病率在世界范围内呈上升趋势，严重影响患者的生活质量[1]。

嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(eosinophil cationic protein，ECP)作为嗜酸性粒细胞(eosinophil，EOS)活性和转归标志，是活化的EOS释放的毒性蛋白[2]，其生物学活性主要表现为细胞毒性和非细胞毒性。细胞毒性表现为ECP对细胞的破坏作用，使细胞膜形成小孔，小分子如水分子可自由通过，细胞因渗透压下降而肿胀坏死，以致小血管壁破坏，造成血浆外渗、组织水肿，从而加重鼻部症状。非细胞毒性表现为刺激嗜碱性粒细胞释放组胺致黏膜黏液分泌增加，增加鼻黏膜敏感度。AR患者鼻腔灌洗液和鼻黏膜组织中ECP水平的升高在临床研究中比较常见[3]，ECP已经广泛应用于与EOS密切相关疾病(如哮喘、AR)的诊断和疗效判定。

1 ECP概述

ECP是一种单链锌蛋白，相对分子质量为21 000,存在于EOS颗粒的基质部分，占颗粒的30%，等电点为10.8。它的N端59个氨基酸残基与人类胰核糖核酸酶显示了良好的同源性。大约每百万正常EOS含ECP 10 μg，每摩尔ECP含锌2.5 mol[4]。ECP的主要来源是活化的EOS脱颗粒，活化的EOS与非活化的EOS可通过免疫组织化学法来定位。ECP的补体成分和细胞素能促进EOS脱颗粒，血清受调理素作用，非吞噬的交联葡萄糖珠引导EOS脱颗粒至外环境中，经细胞松弛素B预处理的EOS在吞噬了血清受调理素作用的酵母多糖后，在可溶性激动剂如补体C5a、C3a，血小板激活因子(platelet actived factor,PAF),尤其是C5a作用下释放ECP，通过免疫电子显微镜可看到ECP被释放到吞噬体内[5]。

2 ECP在临床上与气道高反应性疾病的关系

EOS近年来被视为导致机体变应性疾病的主要因素，其中ECP是EOS三大主要起作用的蛋白之一。对鼻部而言，常见的慢性炎症性疾病，如鼻息肉、慢性鼻窦炎、AR 3种病症，尽管前二者病因不明，尤其是鼻息肉，但越来越多研究表明其发病与EOS浸润有关[6]；然而，ECP不仅与鼻部非感染性炎症有密切的相关性，对整个气道都有一定的影响[7]。

2.1 ECP与AR的关系 AR一般是特应性个体接触变应原后主要由IgE介导的鼻黏膜非感染性炎性疾病，其发病以炎性细胞浸润和介质释放而引发鼻部症状为特征[8]。EOS是参与变应性反应的重要细胞，其分化成熟后产生的ECP等介质具有多种生物学效应[9]。朱歆洁等[10]通过对138例儿童AR患者的研究发现，尘螨致敏的儿童持续性AR鼻塞症状严重程度与患者发病时间及血清ECP水平呈正相关，提示疾病的严重度与慢性炎性反应状态有关。

2.2 ECP与哮喘的关系 ECP可引起肥大细胞释放组胺，是反映哮喘呼吸道炎症活动的指标之一，可以在细胞上清液、血清和体液中检出。它还与呼吸道炎症的严重程度密切相关，在哮喘患者中血清ECP比正常人升高，且ECP水平高低与变应性哮喘病程及严重程度相关，可作为变应性哮喘的一项实验室诊断指标[11]。血ECP、EOS水平的升高是哮喘发作的重要因素，测定血清ECP、EOS指标，有助于早期诊断儿童支气管哮喘，并对其炎症控制情况、严重程度、预后判断及指导治疗等均具有重要意义[12]。吴琦等[13]对41例哮喘患者的静脉血通过荧光酶联免疫法对血清ECP进行测定，并对白细胞介素5(interlukin 5，IL-5)进行检测，经过统计学处理研究了哮喘患者微量元素与ECP和IL-5的关系，发现哮喘组血清中ECP、IL-5含量均高于正常对照组，其中第1秒时间肺活量与ECP呈显著负相关，且血清ECP水平与IL-5呈正相关。集群免疫治疗是在剂量累加阶段每周就诊1次，每次就诊时皮下注射变应原疫苗，2～3次，剂量逐渐增加，从而快速达到维持剂量的一种特异性免疫治疗方法。程相铎等[14]通过集群免疫治疗观察了快速免疫治疗支气管哮喘对ECP的影响，结果表明快速特异性免疫治疗在有效改善哮喘症状的同时，患者血清ECP明显降低。Kämpe等[15]研究发现，血清ECP水平与哮喘患者的气道高反应性及疾病严重度有关，可作为哮喘的炎性标志物，并对早期喘鸣会否发展成哮喘具有一定的预测价值，还可作为监测哮喘活动和评价治疗效果的敏感指标。

2.3 ECP与鼻息肉的关系 在鼻息肉患者中，免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面受体结合；当同一变应原再次进入体内时，变应原与特异性IgE结合，激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞，使其脱颗粒，释放炎症递质和细胞因子等，这些递质和细胞因子可作用于EOS，使鼻黏膜上皮及黏膜下EOS浸润聚集、活化，并释放ECP和主要碱性蛋白(major basic protein，MBP)等递质，形成广泛的细胞因子网络[16]。ECP和MBP等递质可直接影响鼻息肉表面黏膜上皮细胞体腔面Na+和Cl-通道，引起组织水肿，导致鼻息肉生长和增大[17]。胡志红等[18]研究鼻息肉患者中ECP与IgE的表达分析，AR组IgE水平和血清EOS计数明显高于对照组(P<0.05)，鼻息肉组血清ECP、IgE水平及EOS计数均高于对照组(P<0.05)；其中鼻息肉患者预后、复发相关危险因素多因素Logistic回归模型、结果显示总IgE、ECP水平与鼻息肉患者预后、复发密切相关。赵树强等[19]通过收集30例鼻息肉组和21例对照组的血液和鼻息肉组织，采用荧光免疫技术和酶联免疫吸附试验分别检测2组样本的ECP水平，发现ECP在鼻息肉组织中高表达并呈正相关，其在鼻息肉的炎症进程中可能发挥着重要的作用。施祝良等[20]通过观察ECP及嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin)在鼻内镜术后鼻腔黏膜转归过程中表达的变化，并分析两者的相关性，得出鼻腔黏膜中ECP、eotaxin的表达在鼻内镜术后呈现动态变化，与临床上鼻腔黏膜的修复转归过程相符；因此，在临床上，应该加强鼻息肉患者鼻内镜术后的治疗(换药、冲洗、局部用药)，以利尽早完成术后鼻腔黏膜组织的修复。艾有琴等[21]在对54例慢性鼻窦炎伴AR患者的治疗中发现，变应性因素使窦口复合体等解剖部位的黏膜处于高反应状态，黏膜持续肿胀，渗出增多、窦口狭窄及窦内缺氧等有利于细菌及病毒的增殖，使病情迁延不愈，并指出通过进行ASIT及鼻腔局部使用糖皮质激素治疗可有效改善预后，通过对血液中ECP的检测可对疾病预后进行判断，对特异性免疫治疗的疗效进行评价。

鼻息肉组织中常见大量EOS在黏膜及黏膜下层聚集浸润，且多处于活化状态，ECP是EOS活化的标志，也是导致鼻腔炎症发生的重要因子[22]。

3 ECP在AR治疗中的作用

目前，临床常用的症状、体征指标均不能准确反映鼻炎的实质和炎症程度。因此，人们将注意力放在参与变态反应的细胞和细胞因子水平的改变上，以其作为更直接评价炎症的方法，获取反映病情的客观指标[23]。在多次试验中发现，AR患者免疫治疗前无论血清还是鼻灌洗液中ECP含量均显著高于治疗后，且与患者症状缓解程度密切相关。由此可见ECP可作为判断患者炎症程度和预测其预后的指标[24]。陈金湘等[25]对32例治疗组行特异性免疫治疗，同时对20例对照组给予布地奈德鼻喷雾剂喷鼻治疗。结果显示：治疗组和对照组在治疗前血清ECP水平无明显差异(P>0.05)，治疗后血清ECP值均低于治疗前，差异有统计学意义(治疗组P<0.01，对照组P<0.05)；治疗组血清ECP值明显低于对照组，两组间差异有统计学意义(P<0.01)。提示特异性免疫治疗与糖皮质激素治疗相比，更能有效抑制EOS的活化能力，减少ECP释放，从而起到治疗目的。

ECP已广泛应用于与EOS密切相关变态反应性疾病( 如哮喘、AR) 的诊断及疗效判定。鼻灌洗液中ECP水平的高低可反应AR鼻腔的炎症程度，可作为监测AR的病情评估指标，而且通过鼻灌洗液EOS及ECP检测无创、操作简单， 可以为多数人接受，包括儿童，可以在临床工作中推广。

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(本文编辑 杨美琴)

暨南大学附属珠海医院耳鼻喉科 珠海 519000

赵晓明(Email：zhaoxmzh@aliyun.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.04.021

2014-12-01)