复发性呼吸道乳头状瘤辅助治疗新进展

康尧杰 刘世喜



·综 述·

复发性呼吸道乳头状瘤辅助治疗新进展

康尧杰 刘世喜

复发性呼吸道乳头状瘤是指反复发生于上、下呼吸道的乳头状瘤，其病因尚未完全阐明，目前考虑其发生多与人类乳头状瘤病毒感染、免疫系统紊乱有关。临床治疗十分棘手，手术仍是首选，而以药物为主的多种辅助治疗在医疗实践中有望减少疾病的并发症及术后复发。本文就复发性呼吸道乳头状瘤的辅助治疗研究进展进行综述。(中国眼耳鼻喉科杂志，2015，15：294-297)

复发性呼吸道乳头状瘤(recurrent respiratory papillomatosis，RRP)是由人乳头状瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染引起的气道结节性良性上皮肿瘤，与HPV-6型及HPV-11型密切相关，多发病于喉部，约占喉部良性肿瘤的70%[1]。治疗上，尚无任何方法能完全根除呼吸道内感染的HPV，常规的手术切除将面临术后粘连、声门狭窄、声音嘶哑、呼吸困难、肉芽组织形成等并发症，以及术后高度复发性和侵袭性。现已有动物及临床试验初步检测了以药物为主的多种辅助治疗的安全性和可靠性，减少了再次手术的可能。本文旨在讨论当前最常用于RRP的辅助治疗。

1 干扰素-α

干扰素-α(interferon α, IFN-α)是最早用于RRP辅助治疗的药物，现已逐渐撤出临床，被更具安全性和简单给药方案的聚乙二醇干扰素α2a(pegylated interferon alpha 2a，Peg-IFNα-2a)取代，尤其是Suter-Montano等[2]最近报道的Peg-IFNα-2a联合粒细胞-巨噬细胞-集落刺激因子(granulocyte monocyte-colony-stimulating factor，GM-CSF)治疗RRP，利用PEG-IFNα-2a的抗病毒作用和GM-CSF促进树突状细胞的迁移、活化和分化，从而提高患者固有免疫应答和优化局部微环境。该研究证实了一种新的基于Peg-IFNα-2a联合GM-CSF作为辅助治疗的可能性和实用性，二者协同增强对呼吸道HPV的固有免疫应答，从而实现RRP的部分或完全缓解；同时，通过减少手术的次数和避免手术相关风险来提高患者生活质量。由于RRP患者特异性免疫缺陷及分子免疫系统的遗传机制尚未确定，Peg-IFNα-2a联合GM-CSF作为辅助治疗的报道仍然较少，缺乏随机、对照及大样本研究，其有效性需要进一步的研究来证实。

2 西多福韦

2.1 作用机制 西多福韦(cidofovir)[3]{(S)-1-[(3-羟基-2-膦酰)丙基]胞嘧啶脱水，HPMPC}是一种核苷类似物，通过竞争性抑制脱氧胞嘧啶核苷-5′-三磷酸酯而整合入病毒的DNA，选择性抑制病毒DNA聚合酶，阻止病毒复制和转录，进而减缓DNA的合成，使得病毒DNA失去稳定性。同时，西多福韦以长半衰期的西多福韦二水合物活性代谢形式存在于细胞内[4]。因此，它是一种长效广谱的抗病毒(巨细胞病毒、痘病毒、腺病毒和HPV等)药物。

2.2 临床疗效 1995年，Van Cutsem等[5]最早报道了病灶内注射西多福韦治愈1例难治性RRP患者；Avelino等[6]报道了用注射西多福韦来控制成人RRP患者的病情；Pransky等[7]分析了西多福韦对小儿人群的获益情况；而Chadha等[8]对病灶内注射西多福韦治疗RRP患者近10年的文献作了高质量的系统评价，并报道RRP患者完全治愈率约57%，部分缓解率约35%，仅8%的患者无改善，自此奠定了西多福韦在RRP辅助治疗的支柱作用。当前，各研究中心采取直接病灶内注射西多福韦已经越来越多地用于儿童和成人RRP患者[9-10]。虽然，它还没有被批准在局部或病灶内使用，但这种给药方式已被证实有很好的耐受性和较少的不良反应[11]。

为评估西多福韦的有效性和安全性，Grasso等[12]回顾研究了31例RRP患者(平均年龄46岁，男性25例、女性6例)，在手术切除后，局部注射西多福韦，起始剂量为7.5 mg/mL。其中26例患者(83.9 %)，治疗0～52个月(平均14.4个月)，注射1～14次(平均4.2次)，累计剂量7.5～225 mg，随访1～86个月(平均25.7个月)，患者表现出良好的耐受性，手术次数降低，生活质量提高，最终完全缓解，且未发现相关不良反应；另外5例患者(16.1%)，治疗1～92个月(平均25.6个月)，注射2～6次(平均3次)，累计剂量7.5～180 mg，最终报道部分缓解或疾病仍存在，无复发时间仅1～2个月。该研究整体结果表明西多福韦是安全、有效的。

如上述，病灶内注射西多福韦显示了很好的安全性和有效性。McMurray等[13]实施了截至目前唯一的前瞻性、双盲、随机对照试验；Chadha等[14]实施的单中心、双盲、随机对照试验。2项高质量的研究结果均表明，西多福韦组和安慰剂组在Derkay严重程度评分[15]、手术操作次数、健康相关生活质量(health-related quality of life，HRQL)等方面未显示出差异。总之，西多福韦组和安慰剂组的治疗效果差异无统计学意义。

目前，病灶内注射西多福韦临床疗效和安全性的证据主要停留在较低质量的试验、病例分析和一些研究者经验层面，缺乏一个高质量的对照研究及前瞻性研究，以适当的样本大小、药物浓度和长期随访来检验其在儿童和成人RRP患者的疗效和安全性。

2.3 相关不良反应 最初，关于西多福韦不良反应报道主要是可能诱发非典型增生和局部注射后发生乳头状瘤恶变等[16]，在全面回顾西多福韦治疗RRP的不良反应时，Broekema等[17]纳入了符合入选标准的31篇会议文章，结果表明，在病灶内注射西多福韦的患者约2.7%发生非典型增生；同时，作者报道了RRP自发恶变率为2%～3%，其结论是，局部注射西多福韦不增加RRP患者非典型增生的风险。Gupta等[18]在西多福韦治疗前后的病理组织学活检结果也证实了此结论。

2011年，由西多福韦生产商披露了西多福韦存在肾毒性、中性粒细胞减少症、致癌性，甚至死亡等严重不良反应，并指出这与“超说明书用药”密切相关。为评估其可能存在的不良反应，Tjon等[19]调查了来自全球11个国家16家医院提交的635例RRP患者的临床资料，其中275例患者共接受病灶内注射西多福韦1 323次，用药后平均随访4.3年；结果发现，使用病灶内注射西多福韦后患者肌酐水平在正常范围内增加，中性粒细胞减少，发生上气道或支气管恶性肿瘤在西多福韦组与对照组之间差异无统计学意义，也没有发现任何远期癌变的发展。但作者仍建议病灶内注射西多福韦应谨慎，在治疗前后应监测血液形态学、尿素、肌酐、谷丙转氨酶、谷草转氨酶和胆红素水平等。在注射后的第1天到第4周，所有患者均应检查组织病理学以排除任何异型增生或恶性转化。

2.4 小结 目前，病灶内注射西多福韦是对RRP患者手术治疗很好的补充，病灶内注射西多福韦完全反应率出现在大约60%的患者，但它还没有被普遍接受[19]。到目前为止，仅有有限的证据来指导临床医师施用西多福韦，它的使用仍处于起步阶段，患者或家长应该被告知其相关风险，未来的研究必须包括HRQL和基于症状改善的结果评价。

3 四价HPV疫苗

3.1 预防机制及应用 四价HPV疫苗(加德西)已被证明能预防HPV(6、11、16、18型)感染，它是由B细胞、T细胞、抗体及细胞因子介导，并通过具有特异性和记忆性的获得免疫机制起作用的。当抗原进入并与这些细胞接触，产生特异性反应后，抗原发生强烈的质和量的变化，进而产生高水平的抗体，形成免疫记忆和长期保护[6]。

由美国免疫实践咨询委员会(U.S.Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP)推荐使用[20]，并由美国食品药品监督管理局(U.S. Food and Drug Administration，FDA)批准并建议给9～26岁女性接种。在澳大利亚，四价HPV疫苗注册用于9～15岁男孩，以及9～16岁女孩[21]。Schaffer等[22]更是提出了新生儿疫苗接种计划，然而，这一计划将面临免疫学、法医学及经济学等诸多方面的考量，但它可选择性用于高危新生儿。

3.2 临床疗效 对于RRP，该疫苗已被证明是安全及具有持久的免疫原性。Chesson等[23]估计疫苗的有效性大约在90%。Chirila等[24]最近也报道了其前瞻性、非随机研究，随访1年，85%的患者无复发。

四价HPV疫苗是预防性疫苗而非治疗性疫苗，疫苗目前只考虑给未被HPV感染的人群，但它也被用于RRP患者的治疗。其治疗性作用机制可能为，四价HPV疫苗在几乎所有接种的个体产生高水平的特异性血清抗HPV抗体；同时，该疫苗使用肌内注射，使其接触HPV样颗粒和局部淋巴系统，进而激活固有性和适应性免疫反应，引发对一个已存在疾病的治疗作用，如喉乳头状瘤[20]。

Hocevar-Boltezar等[25]对四价HPV疫苗在RRP患者病程中的影响进行了研究，11例13～46岁快速增长的RRP患者纳入本研究，以3剂的四价HPV疫苗接种，随访12～52个月，接种前后手术的平均时间间隔分别是271.2、537.4 d(P=0.034)，接种前后每年平均手术次数2.16、0.93次(P=0.022)，治疗前后之间的差异具有统计学意义，接种前后Derkay严重程度评分[15]没有显著变化；1例患者被观察到完全缓解，7例患者观察到部分反应，3例患者未观察到反应。总之，RRP患者接种四价HPV疫苗可对RRP的病程产生有利影响，它明显延长2次手术之间的时间间隔和减少大多数患者需要手术治疗的次数；同时，没有严重的局部和全身不良反应记录。

然而，四价HPV疫苗对RRP患者治疗有效的证据尚不充分。Hocevar-Boltezar等的调查可作为一个试点研究，最终的结论尚需更长时间的随访研究，纳入更多的具有侵袭性且以前未采用其他辅助治疗的RRP患者，综合性的多中心临床试验来评估接种疫苗在治疗RRP的真正获益。

3.3 相关不良反应 四价HPV疫苗是一种灭活疫苗，不具有潜在传染性或致癌性，具有很好的安全性。目前进行中的临床试验所报告的不良反应是有限的[25]，仅在注射部位出现疼痛、发红、水肿，低热，头痛等。

3.4 治疗性疫苗 目前开发的治疗性HPV疫苗HspE7，是一组含有638个氨基酸的重组融合蛋白，来源于牛分枝杆菌卡介苗的热休克蛋白65，通过该蛋白C端共价连接在HPV-16的E7蛋白发挥作用[26]。作为一种全身性免疫调节剂，HspE7具有低不良反应，仅注射部位出现轻微反应。它可在门诊使用，使其成为一种有吸引力的选择。尽管如此，仍需要更大的双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床试验来证实这项试验的结果。

4 其他辅助治疗

4.1 贝伐单抗(Bevacizumab) 血管生成被认为是乳头状瘤迅速复发的一个决定因素，贝伐单抗作为一种血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抑制剂，牵制或阻止乳头状瘤的生长并防止相关的并发症[27-28]。

Hocevar-Boltezar等[25]提出局部注射贝伐单抗和KTP(kotassium titanyl phosphate)激光手术联合治疗RRP互补的作用方式和安全报告，以及经过>200例RRP患者的联合治疗没有发生并发症，已将此疗法在治疗RRP的选项中推到了新的高度。Mohr等[29]对5例RRP患者使用全身贝伐单抗治疗，均获得良好的治疗效果，且未出现明显的不良反应，但治疗是否会引发乳头状瘤的恶性转化尚不明了。总之，需要更大和更重要的研究来证实以上2种疗法的好处，VEGF抑制剂的治疗策略也需要进一步的临床试验来验证。

4.2 光动力疗法 光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)在治疗RRP已经显示出了希望，这种疗法的好处在于能选择性地作用于增生和肿瘤细胞，而不损伤健康组织。PDT结合光敏剂使用，在激发光敏剂后，促进增生或肿瘤细胞凋亡。在RRP患者，PDT可能通过改变免疫反应提供的好处，使它对即使是很低浓度的病毒蛋白仍敏感。PDT在RRP患者可作为单一或辅助治疗。PDT在减缓乳头状瘤生长、减少复发及手术频次方面已被推荐。

Lieder等[30]纳入了23例任何年龄的RRP患者，采用随机、对照试验评估了PDT治疗后手术干预的频次，瘤体体积变化和治疗时的不良反应等指标，研究发现，2组试验结果差异无统计学意义。此研究启示：PDT对RRP患者是否安全有效，还需要多中心随机、对照试验，以适当的样本大小和长期随访来评估。目前，对PDT治疗的获益情况仍存在争议，PDT的作用机制和评估其作为辅助治疗的获益情况仍然是未来研究的一个方向[28]。

4.3 抗反流治疗(anti-reflux therapy) RRP与胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)的关系在文献中已讨论超过10年。上消化道的上皮细胞暴露于酸和胃酶可引起黏膜损伤和炎症变化已被证实，这个局部的炎症变化可能在决定已暴露于HPV的上呼吸消化道发挥作用，进而潜在触发增生或乳头状瘤的传播。有效管理GERD可能提高对RRP的控制或可能完全缓解。抗反流药物不良反应少，并对声带功能障碍性疾病提供额外的益处，但需要进一步的试验来客观地评价和量化抗反流治疗对RRP患者的益处。Holland等[31]对儿童RRP患者进行回顾性调查，发现那些“高风险”(更容易发生并发症)的患者，他们接受抗反流治疗后与没有接受抗反流治疗的患者相比形成喉蹼的概率减少。

4.4 吲哚-3-甲醇 吲哚-3-甲醇(indole-3-carbinol，I-3-C)是一种非处方营养补充剂，发现于浓度含量很高的十字花科蔬菜如花椰菜、甘蓝、布鲁塞尔芽甘蓝等，它是细胞色素P450调节雌激素新陈代谢的强效诱导剂。雌激素对RRP是很重要的，因为它通过转变16α-羟雌酮为2α-羟雌酮，进而改变雌激素代谢，增加HPV基因的表达，使上皮细胞增殖。

一项对免疫功能低下的小鼠研究中，在给予I-3-C后，乳头状瘤的形成减少了将近75%[21]。Rosen等[32]进行了一项使用I-3-C治疗成人和儿童RRP患者的前瞻性、非盲研究，长期随访(平均56.7个月)，作者发现完全或部分反应约占70%的患者。在试验中，儿童患者对I-3-C反应较成人差，因此，需要更大规模的研究来进一步阐明此疗法的相关问题。

辅助治疗在RRP治疗领域已日益受到关注，因而，更多的研究者已将研究重点放在术中、术后的辅助治疗之上。除上述辅助药物外，尚有表皮生长因子受体抑制剂、环氧酶抑制剂、维甲酸、5-氟尿嘧啶、锌，甚至个别报道以中药作为辅助性药物已在文献中描述，但似乎少有为患者提供治疗。目前，仍没有达成RRP最佳辅助治疗的共识，RRP的辅助治疗仍颇具挑战性，值得广大医务工作者进一步研究探讨。

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(本文编辑 杨美琴)

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华东六省一市小儿耳鼻喉论坛大会通知

由上海市医学会耳鼻咽喉科分会小儿耳鼻喉学组主办，由中国医师协会耳鼻咽喉科分会小儿耳鼻喉学组协办，上海新华医院承办的华东六省一市小儿耳鼻喉论坛将于2015年8月28～30日在上海新华医院召开。本次会议立足小儿耳鼻喉领域常见病、多发病，以临床实际应用出发，设立耳科论坛、上气道疾病论坛、头颈疾病论坛3个主题，由主题发言、大会发言及圆桌论坛3部分组成，由小儿耳鼻喉领域知名专家与您共同探讨实际临床问题。另外，设立3D手术示教及小儿气道镜培训。我们热忱期盼您参加本次会议。联系人：张治华、傅窈窈。手机：13761638443,18917785066。邮箱：childrenent@126.com。

傅窈窈

四川大学华西医院耳鼻咽喉头颈外科 成都 610041

刘世喜(Email：liusx999@163.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.04.020

2014-11-03)