肝细胞肝癌放疗的研究进展

通信作者：朱远(1963-)，女，学士，主任医师，硕士生导师，主要从事腹部肿瘤放疗工作。E|mail: zhuyuan63@hotmail.com.

肝细胞肝癌放疗的研究进展

刘鹏综述，朱远审校

(浙江省肿瘤医院，浙江 杭州 310022)

[关键词]肝肿瘤；放疗；综合治疗

作者简介：刘鹏(1976-)，男，硕士，副主任医师，主要从事腹部肿瘤放疗工作。E|mail: liupeng@zjcc.org.cn

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2015.04.037

[中图分类号]R735.7；R730.55

收稿日期：(2014-12-05)

原发性肝癌中75%~90%为肝细胞肝癌，故本综述中肝癌均指肝细胞肝癌。尽管外科手术是肝癌的首选治疗方式，但是初诊时仅有约20%的患者有手术指征。因此非手术疗法在晚期肝癌中的地位不言而喻。晚期肝癌的非手术疗法包括经皮导管肝动脉栓塞化疗术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、射频消融、基因分子靶向治疗及放疗等。对于伴有腹腔淋巴结转移或和静脉癌栓(例如门脉癌栓、肝静脉癌栓及下腔静脉癌栓)患者，放疗能提高其生存时间。放疗联合TACE还可显著提高晚期肝癌治疗的有效率及生存率。

1单纯放疗

迄今为止，TACE仍是不能手术的晚期肝癌的主要治疗方式，但也有众多报道单纯放疗治疗晚期肝癌研究。17例无手术指征的肝癌患者进入一项Ⅰ期临床试验，所有患者共有25个病灶，放疗方式为剂量逐步递增的立体定向放疗，初步结果显示经充分选择的患者，其局部控制率及生存率显著提高[1]。Seo等[2]的研究如下：65例晚期肝癌患者中86.2%为男性，中位年龄60岁，Ⅲ期占18.5%，Ⅳa期占81.5%，40例患者初始治疗为放疗，其余为挽救性放疗，放疗总剂量为61 Gy，所有患者治疗有效率为56.9%，1 a生存率为34.7%，研究结果还表明甲胎蛋白水平、Child|Pugh评分及治疗有效率可作为生存预测因子。2009年，韩国一项回顾性分析涉及53家执行肝癌放疗的机构，为期2 a的调查中纳入398例患者，Ⅲ~Ⅳ期占78%，结论是放疗作为挽救性治疗价值不菲[3]。放疗结束1个月后的腹部增强CT检查可作为预测最终疗效的早期指标[4]。放疗常规剂量分割与大剂量分割的疗效对比也是研究热点。孙小喆等[5]选取2012年11月到2013年8月36例经临床确诊的晚期肝癌患者，分为大分割调强放疗(intensity|modulated radiation therapy，IMRT)组和三维适形放疗(three dimensional conformal radiotherapy，3DCRT)组，每组18例。IMRT组采用分割剂量2.5~3.5 Gy/次，总剂量35~45 Gy，而3DCRT组采用分割剂量2Gy/次，总剂量40~50 Gy，IMRT组总有效率为77.8%，3DCRT组为66.7%，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)；2组毒副反应相似，发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。傅敬忠等[6]治疗56例不能手术切除的肝癌伴门脉癌栓患者，放疗剂量为4～8 Gy/次，每周3次，总计48～58 Gy，有效率为58.9 %(33/56)，1、2 a生存率分别为47.4%和17.5%。较为先进的容积旋转调强放疗技术正在兴起，有报道称138例采用该疗法的肝癌患者，接受45~66 Gy的放疗剂量，12个月的总生存率是45%，平均生存时间是10.3个月(95%可信区间7.2~13.3个月)，6个月和12个月局部控制率分别为95%和93.7%，危及器官受量均在安全范围[7]。张黎等[8]选择20例原发性肝右叶癌患者，给每例患者制定3套放疗计划：3DCRT、9野静态IMRT、容积旋转IMRT，处方剂量统一为50 Gy，分25次照射，结果表明3组计划的最大剂量点无明显差异，静态IMRT和容积旋转IMRT计划的靶区覆盖率、均匀性和适形性均显著优于3DCRT，但在危及器官的保护方面无明显优势。

2放疗联合TACE

放疗不适用于大肿块肝癌，因此时放疗范围过大而致正常肝组织受量高并可能引发致命的肝脏损伤。TACE抑制肝癌血液供应使得肝癌肿块缩小，但TACE往往难以达到完全的肿瘤坏死，且TACE诱发的血管损伤限制了该治疗方式的重复进行。值得一提的是门脉癌栓也限制TACE的进行。放疗联合TACE可取长补短。门脉癌栓易发，这决定于肝癌组织解剖特点及其生物学特性。门脉癌栓造成血液逆流使得肿瘤细胞向肝内组织传播，门脉癌栓的患者自然中位生存时间小于3个月。Zhang等[9]治疗45例伴有门脉癌栓患者，先行TACE，其后将其中16例入放疗组，采用3DCRT，剂量为30~60 Gy，常规分割，有效率为35.6%，其余29例入对照组，不予以放疗，放疗组和对照组的60 d、180 d和360 d累积生存率是93.8%、81.3%、32.5%和86.2%、13.8%、6.9%，比较差异均有统计学意义(P<0.05)，且治疗组毒副反应不增加。一项1998年1月到2003年12月进行的放疗与TACE同步研究中，45例门脉癌栓患者放疗剂量45 Gy，常规分割，肝动脉5-氟尿嘧啶灌注化疗在放疗期间第1周及第5周介入，结果有效率为45%，3 a生存率为24.1%，中位生存时间13.1个月[10]。32例伴有门脉癌栓的肝癌患者被Katamura等[11]分为联合组与单纯组，每组各16例，联合组采用三维适形放疗及5-氟尿嘧啶和α干扰素动脉灌注，单纯组只进行5-氟尿嘧啶和α干扰素动脉灌注，联合组的完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、稳定(no change，NC)、进展(progressive disease，PD)的病例数为3、9、4、0 例，而单纯组的CR、PR、NC、PD相应病例数为1、3、7、5例，差异有统计学意义(P=0.012)，此外，门脉高压相关事件是联合组少于单纯组(P=0.0195)，但2组中位生存时间相仿。17项放疗联合TACE的临床试验[12]进行meta分析，其中5个随机对照试验，总病例数1 476例，结论是联合治疗有一定价值，但证据强度不足，建议设计更多随机对照研究。还有学者比较了直线加速器或伽玛刀联合TACE的疗效。古金耀等[13]于2005年7月至2008年6月纳入108例无手术适应征的肝癌患者，直线加速器联合TACE组(加速器组)50例，伽玛刀联合TACE组(伽玛刀组)58例，加速器组95%等剂量曲线包绕计划靶区(planned target volume，PTV)，总剂量40～60 Gy/15～25次，伽玛刀组 0%～60%等剂量线包绕PTV，单次剂量3～6 Gy，总剂量30～50 Gy，联合TACE 1～3疗程，加速器组和伽玛刀组的中位生存时间分别是14个月和16个月，中位肿瘤进展时间分别为7.6个月和8.1个月，2 a局控率分别为45.4%和43.6%(P=0.887)，3 a局部控制率分别为36.5%和37.9%(P=0.841)，2 a生存率分别为41.1%和39.6%(P=0.885)，3 a生存率分别为34.3%和30.2%(P=0.544)，认为直线加速器和伽玛刀联合TACE治疗原发性肝癌均安全可靠，疗效相当。近来，Honda等[14]的研究提示立体定向放疗联合TACE对不适于手术切除或射频消融的原发性小肝癌，1 a局部控制率达96.3%，1 a总生存率为92.6%，并且没有患者遭受严重的辐射所致肝脏损伤。

3放疗联合基因、分子靶向药物

单纯放疗或放疗联合TACE只是针对晚期肝癌的局部病灶，虽经上述研究证实可提高肿瘤局部控制率，并延长患者生存时间，但肿瘤治疗失败的主要原因仍是肝内播散或转移[15]。索拉菲尼与放疗有协同作用，机制如下：1)放疗可激活RAS|RAF|MAPK和血管内皮细胞生长因子信号传导通路，索拉菲尼则可抑制该信号传导通路；2)索拉菲尼使残余肿瘤细胞的脉管正常化，从而增强氧效应；3)使细胞周期同步化[15]。李巧巧等[16]的研究表明，放疗联合索拉菲尼对肝癌细胞的作用具有明显时效性，放疗24 h后联合索拉菲尼增加放疗引起的细胞克隆性生长抑制和增殖抑制，而放疗前30 min联合索拉菲尼则作用相反。但也有人认为索拉非尼与放疗的联合还只见于散在个案报道，两者联合应用的时机、剂量组合、分子机制等诸多方面有待阐明[17]。2013年，Huang等[18]报道索拉菲尼可扭转肝癌细胞的抗辐射诱导细胞凋亡，这是通过下调信号转导及转录激活蛋白3的磷酸化来实现的。一项仍在进行的Ⅰ、Ⅱ期临床研究：放疗在末次TACE(如联合治疗包括TACE)4~6周后介入，如在放疗结束4周后肿瘤稳定或好转，则予以索拉非尼：400 mg/次，每天2次，肿瘤持续无进展则连续口服12个月，肿瘤进展或出现不能耐受的毒副反应则停止用药[19]，该项研究仍待结果。

肿瘤血管生成在肿瘤的生长、浸润及转移过程中至关重要，且原发性肿瘤和转移性肿瘤的生长和扩散均与血管形成密切相关。新生血管依赖细胞因子有血管内皮细胞生长因子、成纤维细胞生长因子、肿瘤坏死因子、内皮素、白介素、转化生长因子等。沙利度胺抑制血管生成的机制即为减少上述前2种因子的分泌。此外，沙利度胺尚可通过环氧化物酶2途径来减少肿瘤内微血管的密度，从而抗肿瘤增生。1999年至2003年间，Hsu等[20]予以121例晚期肝癌患者3DCRT，1.5 Gy/次，每天2次，总剂量45~75 Gy，并予全部病例沙利度胺同步治疗，其中109例200 mg·d-1，8 例300 mg·d-1，4例 400 mg·d-1，结果所有患者治疗有效率为61%，且6个月、12个月及24个月生存率分别为84.8%、60%和44.6%。但Chang等[21]的小样本研究结果与前述相异：总计42例患者放疗剂量均为50 Gy，常规分割，其中研究组24例始于放疗前3 d口服沙利度胺100 mg/次，每天2次，直至毒副反应不能耐受或肿瘤进展，对照组18例单纯放疗，研究组有效率为55.6%，对照组有效率为58.3%，差异无统计学意义(P=0.48)，中位无病生存时间及总生存时间对比分别为(182±48.9) d、(148±6.2) d(P=0.15)及(258±45.6) d、(241±38.6) d(P=0.16)。此外，放疗联合重组P53腺病毒也有较好疗效。P53基因导入肿瘤细胞可以通过腺病毒感染达成，其作用包括：阻滞肿瘤细胞周期、促进肿瘤细胞凋亡、维持细胞基因组稳定、抑制肿瘤血管生成。Yang等[22]的随机对照试验中，设置放疗结合重组人P53腺病毒(研究组)及单纯放疗(对照组)共2组，总计40例患者随机入组，于第3天开始行放疗，剂量50 Gy，2周内分10次完成，于第1、8 天分别予以研究组患者瘤内注射重组人P53腺病毒，结果研究组与对照组的有效率分别为85%和70%，1 a生存率分别为90%和70%，1 a无病生存率分别为85%和65%，均未见Ⅲ、Ⅳ度毒副反应，放疗结合重组人P53腺病毒安全有效。

4高强度聚焦超声联合放疗

高强度聚焦超声是通过超声波进入人体内，在肿瘤上聚焦，造成肿瘤细胞变性坏死，其缺点为：1)聚焦区域小，常需反复进行；2)超声探测肿瘤存在盲区；3)治疗中存在超声通道被肋骨遮挡，肝脏受呼吸运动影响，准确定位困难。而联合放疗则可改善疗效，增加局部控制率。王继营等[23]给予41例晚期肝癌患者3DCRT：单次剂量3 Gy/次，3~4次/周，总剂量39~60 Gy，同步给予高强度聚焦超声，平均接受6~10次，结果总有效率70.73%，1、2 a生存率分别为75.6%、53.66%，中位肿瘤进展时间为14.6个月，临床受益指数92.68%，提示高强度聚焦超声联合放疗可适当延长原发性晚期肝癌患者生存时间，无明显毒副反应。

5高传能线密度射线放疗

局部肿瘤的长期控制与放疗的高剂量关系密切。然而，放疗常用的光子X射线和γ射线对正常组织损伤较大，限制了放疗剂量的进一步提高。高传能线密度射线因其特殊放射生物学特性可较好保护正常组织。例如博拉格峰是质子射线剂量分布的特点，可使肿瘤内剂量分布均匀，肿瘤前剂量低于光子，肿瘤后剂量几乎为零，在很好保护正常组织的同时明显提高靶区剂量，进而提高局部控制率和生存率，尤其适用于合并严重肝硬化甚至腹水、高龄、一般情况差、肿瘤位置特殊的肝癌患者[24]。一项Ⅱ期前瞻性临床试验中，伴肝硬化且无肝外转移的76例晚期肝癌患者接受质子射线放疗，平均年龄为62.7岁，平均肿瘤大小为5.5 cm，照射剂量63 Gy/15次，单次剂量4.2 Gy，治疗的急性毒副反应微小，全部患者完成全程治疗，辐射诱导的肝功能损伤通过检测血清各类肝酶、胆红素和白蛋白指标水平来评估，结果上述指标在治疗后6个月均无明显变化，所有患者中位无进展生存时间为36个月，随后18例入组患者接受肝移植，6个外植体获得病理缓解，7例显示微小镜下残余[25]。临床上，碳离子射线具有比质子和光子射线更高的相对生物学效应。Kato等[26]使用碳离子射线治疗24例晚期肝癌，15次分割，步进式剂量递增，从49.5 Gy逐步递增10%，直至79.5 Gy，结果72 Gy是最大肿瘤控制且无Ⅲ度毒性反应的最低剂量，治疗总有效率为71%，平均随访71个月，未出现严重的毒副反应及治疗相关死亡，建议扩大样本研究。目前，进行中的Prometheus|01试验是第1个评估碳离子调强放疗治疗肝癌的临床试验，在这一剂量升级研究中，碳离子射线的最佳放疗剂量将被确定[27]。

6结语

肝癌的发病率和死亡率均较高，且患者初诊时大多属晚期，无手术治疗适应证。目前，这些患者的非手术治疗手段主要为TACE、基因靶向治疗、高强度聚焦超声等，但这些治疗措施各有各的缺陷。愈来愈多的报道提示放疗能提高晚期肝癌的局部控制率和远期生存率。如果放疗联合TACE、分子靶向治疗，加上容积IMRT、螺旋断层放疗系统、质子射线放疗、碳离子射线放疗等新技术的广泛使用，提高晚期肝癌疗效日益可期。

参考文献：

[1]Cárdenes HR,Price TR,Perkins SM,et al.Phase Ⅰ feasibility trial of stereotactic body radiation therapy for primary hepatocellular carcinoma[J].Clin Transl Oncol,2010,12(3):218-225.

[2]Seo YS,Kim JN,Keum B,et al.Radiotherapy for 65 patients with advanced unresectable hepatocellular carcinoma[J].World J Gastroenterol,2008,14(15):2394-2400.

[3]Seong J,Lee IJ,Shim SJ,et al.A multicenter retrospective cohort study of practice patterns and clinical outcome on radiotherapy for hepatocellular carcinoma in Korea[J].Liver Int,2009,29(2):147-152.

[4]Kim EY,Choi D,Lim do H,et al.Change in contrast enhancement of HCC on 1|month follow|up CT after local radiotherapy: an early predictor offinal treatment response[J].Eur J Radiol,2009,72(3):440-446.

[5]孙小喆，孟慧鹏，孙劲松，等.大分割调强放射治疗对中晚期肝癌的近期疗效分析[J].中国现代医生，2014，5(4)：94，97.

[6]傅敬忠，李金高，卢彦达，等.大剂量分割三维适形放疗对原发性肝癌门静脉癌栓的疗效[J].实用癌症杂志，2010，25(3):295~297.

[7]Wang PM,Hsu WC,Chung NN,et al.Radiotherapy with volumetric modulated arc therapy for hepatocellular carcinoma patients ineligible for surgeryor ablative treatments[J].Strahlenther Onkol,2013，189(4):301-307.

[8]张黎，习勉，孙文钊，等.肝癌三维适形、静态调强与容积旋转调强放射治疗的剂量学研究[J].中山大学学报：医学科学版，2012，33(3):402~406.

[9]Zhang XB,Wang JH,Yan ZP,et al.Hepatocellular carcinoma with main portal vein tumor thrombus: treatment with 3|dimensional conformal radiotherapy after portal vein stenting and transarterial chemoembolization[J].Cancer,2009,115(6):1245-1252.

[10]Han KH,Seong J,Kim JK,et al.Pilot clinical trial of localized concurrent chemoradiation therapy for locally advanced hepatocellular carcinoma with portal vein thrombosis[J].Cancer,2008，113(5):995-1003.

[11]Katamura Y,Aikata H,Takaki S,et al.Intra|arterial 5|fluorouracil/interferon combination therapy for advanced hepatocellular carcinoma with or without three|dimensional conformal radiotherapy for portal vein tumor thrombosis[J].J Gastroenterol,2009，44(5):492-502.

[12]Meng MB,Cui YL,Lu Y,et al.Transcatheter arterial chemoembolization in combination with radiotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta|analysis[J].Radiother Oncol,2009,92(2):184-194.

[13]古金耀，熊雪峰，李道生.肝动脉栓塞化疗联合放疗治疗不能手术的原发性肝癌的临床观察[J].临床肿瘤学杂志，2011，16(7)：622~625.

[14]Honda Y,Kimura T,Aikata H,et al.Pilot study of stereotactic body radiation therapy combined with transcatheter arterial chemoembolization for small hepatocellular carcinoma[J].Hepatogastroenterology,2014,61(129):31-36.

[15]Girard N,Mornex F.Sorafenib and radiotherapy association for hepatocellular carcinoma[J].Cancer Radiother，2011，15(1):77-80.

[16]李巧巧，刘孟忠，王莉，等.放射联合Sorafenib对肝癌细胞的不同时效作用[J].中山大学学报：医学科学版，2010，31(5)：646-651，680.

[17]郑青平，李旌.索拉非尼联合放射治疗肝癌研究进展[J].中国临床新医学，2012，5(9)：883-887.

[18]Huang CY,Lin CS,Tai WT,et al.Sorafenib enhances radiation|induced apoptosis in hepatocellular carcinoma by inhibiting STAT3[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2013,86(3):456-462.

[19]Zhao JD,Liu J,Ren ZG,et al.Maintenance of Sorafenib following combined therapy of three|dimensional conformal radiation therapy/intensity|modulated radiation therapy and transcatheter arterial chemoembolization in patients with locally advancedhepatocellular carcinoma: a phase Ⅰ/Ⅱ study[J].Radiat Oncol,2010,5:12.

[20]Hsu WC,Chan SC,Ting LL,et al.Results of three|dimensional conformal radiotherapy and thalidomide for advanced hepatocellular carcinoma[J].Jpn J Clin Oncol,2006，36(2):93-99.

[21]Chang HJ,Hsu C,Chen CH,et al.Phase Ⅱ study of concomitant thalidomide during radiotherapy for hepatocellular carcinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2012，82(2):817-825.

[22]Yang ZX,Wang D,Wang G,et al.Clinical study of recombinant adenovirus|p53 combined with fractionated stereotactic radiotherapy for hepatocellular carcinoma[J].J Cancer Res Clin Oncol,2010，136(4):625-630.

[23]王继营，李峻，仲达荣，等.高强度聚焦超声联合放疗治疗晚期肝癌41例[J].中华全科医学，2011,9(11)：1702-1703.

[24]戴菽阳，黄兴.质子刀放射治疗肝细胞癌的研究进展[J].临床肝胆病杂志，2013，29(10)：744-747.

[25]Bush DA,Kayali Z,Grove R,et al.The safety and efficacy of high|dose proton beam radiotherapy for hepatocellular carcinoma: a phase 2 prospective trial[J].Cancer,2011,117(13):3053305-9.

[26]Kato H,Tsujii H,Miyamoto T,et al.Results of the first prospective study of carbon ion radiotherapy for hepatocellular carcinoma with liver cirrhosis[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2004,59(5):1468-1476.

[27]Combs SE,Habermehl D,Ganten T,et al.Phase Ⅰ study evaluating the treatment of patients with hepatocellular carcinoma (HCC) with carbon ion radiotherapy: the PROMETHEUS|01 trial[J].BMC Cancer,2011,11:67.