西妥昔单抗相关性皮疹的机制与治疗研究进展

吴 静 综述，邱 萌 审校

(四川大学华西医院肿瘤中心腹部肿瘤科，国家重点生物治疗实验室，成都610041)

表皮生长因子信号传导通路是肿瘤治疗中新近发现的靶通路，针对于表皮生长因子受体的单克隆抗体西妥昔单抗被用于多种实体肿瘤，目前经美国食品及药物管理局批准的适应证，包括转移性结直肠癌、非小细胞肺癌以及头颈部鳞癌。其最常见的不良反应为皮肤毒性反应，最典型表现为丘疹脓疱型皮疹(也常被称为痤疮样皮疹)。研究表明，皮疹的发生及严重程度与西妥昔单抗的疗效相关，可能有疗效预测作用。严重的皮疹虽不会危及生命，但常会导致治疗的推迟、减量和中断，进而影响临床疗效。目前，阐明西妥昔单抗所致皮疹的机制，以及探寻基于此机制的新的治疗方案(例如维生素K等)成为新的研究热点。本文主要对西妥昔单抗所致皮疹的机制以及治疗进展进行综述。

1 西妥昔单抗相关性皮疹的发生机制

表皮生长因子受体(EGFR)是由7号染色体长臂2区2带上的c-ebrB1/HER1原癌基因编码的跨膜糖蛋白，分子质量为170kDa，当配体与受体结合后，细胞内许多酪氨酸残基发生磷酸化，介导下游信号传导通路，参与调节细胞的增殖和分化，且促进肿瘤细胞的血管形成、浸润和转移等［1］。西妥昔单抗通过与EGFR的细胞外结合区域结合，抑制EGFR信号传导通路，从而发挥抗肿瘤的作用。

然而，西妥昔单抗在抑制肿瘤细胞的同时，也干扰了体内表达EGFR正常组织的功能，带来相关的不良反应。EGFR常高表达于皮肤表皮基底层的未分化、增殖活跃的角质形成细胞，在体外培养的角质形成细胞中加入EGFR单克隆抗体，可以阻断细胞从G1期进入S期，并抑制转化生长因子和丝裂原的表达，诱导角质形成细胞凋亡，这种凋亡会在第4至12天的时候增加5倍，而该时间与西妥昔单抗引起皮疹的中位时间一致［2］，从而早期引起皮肤感觉紊乱和丘疹脓疱型皮疹。此外，角质形成细胞的成熟和分化也会出现障碍，临床表现为发生较晚的干燥病、指甲改变(例如甲沟炎)等［3］。同时EGFR信号通路的阻断还会引起角质形成细胞释放的炎症趋化因子增多，例如白细胞介素8(IL-8)产物的增加等，炎症趋化因子可募集单核细胞、树突状细胞、淋巴细胞等炎性细胞，加重皮肤的炎症反应，使用IL-8的拮抗剂可一定程度上减轻EGFR阻断剂导致的皮肤损害［4］。

EGFR还高表达于皮脂腺和毛囊外根鞘，临床上西妥昔单抗所致皮疹出现的区域常与皮脂腺高密度分布的区域相一致，常见于头皮、颜面部及上胸部［5］。一个临床前模型表明在使用了抗EGFR单克隆抗体后的第7天，皮肤的皮脂腺区域的肿瘤坏死因子α(TNF-α)的表达会增加，而使用TNF-α抑制剂可减轻皮肤的炎症反应，提示TNF-α可能也参与了抗EGFR单克隆抗体相关性皮疹的炎症反应［6］。此外，毛囊外根鞘细胞的EGFR被阻断，可引起毛发生长的紊乱，包括秃头，睫毛粗长，脸部、唇部、耳部毛发粗长等［7］。

因此，尽管西妥昔单抗相关性皮疹发生的准确机制尚未完全探究清楚，目前研究证据表明可能与西妥昔单抗扰乱了皮肤的角质形成细胞和皮脂腺的正常功能相关，并因炎症反应的参与而加重。

2 西妥昔单抗相关性皮疹的临床表现及分度

西妥昔单抗相关性皮肤反应最典型的表现为丘疹脓疱型皮疹，此外还表现为红斑、湿疹、皮肤干燥、瘙痒、光过敏、皮肤皲裂、色素沉着、指甲改变、毛发生长紊乱等［8］。根据不良反应常用术语标准4．0版(NCI CTC v4．0)，痤疮样皮疹定义为出现丘疹和脓疱为特征的皮肤病变，主要分布在面部，头皮，上胸部和背部，严重程度分为1～5度:1度为丘疹和脓疱范围小于10%的体表面积，伴有/不伴有瘙痒和敏感;2度为丘疹和脓疱范围占10%～30%的体表面积，伴有/不伴有瘙痒和压痛，伴心理影响，影响工具性日常生活活动;3度为丘疹和脓疱范围超过30%的体表面积，伴有/不伴有瘙痒和压痛，影响个人日常生活活动，需要口服抗生素治疗二重感染;4度为丘疹和脓疱遍布全身表面，伴有/不伴有瘙痒和敏感，需要静脉给予抗生素治疗广泛的多重感染，危及生命;5度为死亡。

3 西妥昔单抗相关性皮疹与疗效的关系

基于西妥昔单抗导致的皮疹发生与皮肤EGFR信号通路阻断有关，有研究者推测皮疹的发生和严重程度可能与西妥昔单抗疗效相关。2005年，Perez-Soler和Saltz首次报道了EGFR抑制剂所致痤疮样皮疹可作为预测疗效的替代标记［9］，此后越来越多的研究进一步论证了该推测。一项纳入13个西妥昔单抗临床试验(其中包括4个III期、8个II期和1个I期临床研究)的荟萃分析表明，西妥昔单抗引起的皮疹发生与更优的客观有效率、无疾病进展生存时间和总生存期高度相关［10］。此外，已有研究表明肿瘤对西妥昔单抗的应答与皮疹发生的严重程度亦密切相关，一项汇总了西妥昔单抗和帕尼单抗治疗结直肠癌临床研究的系统评价表明，发生中到重度皮疹的患者可获得更高的客观有效率(35%vs 13%，RR 2．23，P ＜0．00001)［11］。一个多中心前瞻性II期研究观察了西妥昔单抗联合顺铂和卡培他滨治疗晚期胃癌的疗效，亚组分析表明发生2度及以上皮疹的患者比0～1度皮疹的患者有更高的有效率(76．5%VS．40．0%，P=0．032)，更长的中位 PFS(6．8 月 VS．3．1 月，P=0．001)以及中位OS(17．6 月 VS．7．8 月，P=0．001)［12］。这些数据提示皮疹的发生以及其严重程度可能成为西妥昔单抗的一种疗效预测指标，但尚需要更多的前瞻性证据进一步证实。

4 西妥昔单抗相关性皮疹的治疗和预防

严重的皮疹虽然不会危及到患者的生命，但无论是在心理上还是生理上，都会给患者带来困扰，影响患者的生活质量。如果在治疗时，出现3度以上皮疹，常需减量或者中断治疗，这可能会给治疗效果带来消极的影响，因此，对皮疹治疗和预防显得举足轻重。

4．1 治疗

研究表明，西妥昔单抗在引起皮疹之后易发生继发性感染，其病原体常见的有金黄色葡萄球菌，且皮肤的继发感染可以加重西妥昔单抗所致的皮肤毒性反应［13］，因此当发生较为严重的皮疹时，可考虑使用抗生素治疗以减轻皮疹。有研究表明炎症反应和免疫应答参与到西妥昔单抗所致皮疹的发生中［4，6］，因此有学者认为可经验性地使用皮质类固醇和免疫抑制剂处理皮疹。但一项临床研究，将一种免疫抑制剂吡美莫司乳膏，用于西妥昔单抗所致皮疹的转移性结直肠癌患者面部的一侧，连续使用5周，另一侧面部作为空白对照。结果表明，在第2周时涂抹吡美莫司的一侧面部皮肤损害计数明显减少，且这种差异维持到第5周，但在停药后即第7周时，两侧面部的皮肤损害计数差异没有统计学意义［14］。值得注意的是，无论是皮质类固醇还是免疫抑制剂，其使用时间都不宜过长，以免加重皮肤损伤与感染。目前治疗西妥昔单抗所致皮疹尚无标准指南，意大利专家组应用兰德公司-美国加利福利亚大学洛杉矶分校(RAND-UCLA)共识法筛选了2005～2009年相关文献并经过函评打分及面对面打分，制定出了一种主动的、多学科联合的方案，其治疗以皮疹的分度为依据，具体为:1度无症状的皮疹不需特殊处理;2度皮疹不需调整剂量，可局部使用含1%氯林可霉素、3%红霉素以及0．75%～1%甲硝唑的乳膏，一天两次，严重者可口服米诺环素或多西环素100mg一天一次，持续至少4周;3度皮疹需调整剂量，局部或全身使用抗生素，对于症状严重或对以上处理措施无效的患者，可短期静脉应用类固醇激素(强的松或地塞米松)、抗组胺类药物、抗生素等。如果出现4度以上皮疹，需暂停西妥昔单抗的治疗且按以上方法处理［15］。

4．2 预防

常规预防措施包括患者教育和常规干预措施。患者教育即给予患者健康管理的专业意见，让患者认识到使用西妥昔单抗后出现皮疹在一定程度上是抗肿瘤有效的反映，减轻患者的心理负担，对患者的不良情绪例如抑郁、烦躁等进行适当的社会心理学评估及干预等。常规干预措施包括让患者熟知一些常规的皮肤护理措施，包括防晒，鼓励使用防晒霜，佩戴防晒帽和穿防晒衣;使用温凉水沐浴而非热水淋浴;使用不含酒精、香味、染料的性质温和的香皂;使用温和的润肤剂保持皮肤湿润等［15］。

目前是否预防性使用抗生素类药物以减轻药物性皮疹的发生尚有争议。四环素类药物是治疗西妥昔单抗所致皮疹的常用药物，由北美癌症治疗中心开展的N03CB研究(61名肿瘤患者)和Scope等的研究(48例转移性结直肠癌患者)表明，在使用西妥昔单抗治疗的前4周内预防性使用米诺环素可有效地减少重度皮疹的发生，但使用时间不推荐超过8周［16-17］。然而在扩大样本量以后，统计结果显示预防性使用四环素无论是对皮疹的发生率还是皮疹的严重程度都未带来任何获益［8，18］。

随着人们对西妥昔单抗所致皮疹机制的逐渐了解，有可能从机制上预防和治疗皮疹的维生素K正日益受到人们的关注并成为新的研究热点。维生素K1是食源性维生素K的主要存在形式，口服维生素K1后，会在肠道内释放出维生素K3，后者通过肠系膜淋巴系统和血液循环系统进入到各组织内，然后被组织内的氧化还原酶所消耗且通过一种异戊烯转移酶结构域蛋白1(UBIAD1)转化为生物体内的活性形式维生素 K2［19］。Kar等［20］合成了一系列非醌砜类维生素K3类似物，结果证实这种化合物为一种磷酸酶抑制剂，可抑制属于双重特异性磷酸酶家族中的Cdc25类磷酸酶。因为EGFR抑制剂引起EGFR的去磷酸化，所以 Perez-Soler等［21］假设在角质形成细胞中使用磷酸酶抑制剂，有可能阻断这种去磷酸化，从而作为治疗EGFR抑制剂所致皮疹的一种新的预防或治疗的潜在策略，并通过体外实验证实维生素K3在无毒浓度下，可引起EGFR的激活并且可以对抗西妥昔单抗和厄洛替尼对恶性肿瘤细胞和角质形成细胞的EGFR去磷酸化作用，这种效果似乎是由氧化还原系统以及磷酸酶二次抑制所介导，局部使用维生素K3造成皮肤角质形成细胞轻度氧化应激，可保护皮肤免受EGFR抑制剂的损害且不引起细胞毒性。虽然该文章因被质疑其图片处理不当而被撤回，但由第三方重复出了该实验结果，因此该实验结论可作为维生素K治疗西妥昔单抗治疗皮疹的理论基础。一个关于维生素K3的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的I期临床研究于2008年4月启动［22］，该研究的目的是探究应用维生素K3乳膏的安全性及耐受性，以及该乳膏的全身吸收度和生物利用度。在治疗组，当EGFR抑制剂使用后出现皮疹时开始使用维生素K3乳膏，在预防治疗组，在使用EGFR抑制剂的同一天开始使用维生素K3乳膏，该研究预计在2015年12月结束，到目前为止还未正式报告结果。如果探究出该乳膏的最佳用法及用量，维生素K3可能会成为西妥昔单抗所致皮疹的理想治疗方案。

目前应用维生素K乳膏治疗西妥昔单抗所致皮疹的依据的临床前数据绝大多数来自维生素K3，而与维生素K1相关的较少。但可能由于维生素K1易获取，目前临床上应用较多的却是含维生素K1的乳膏。有研究将一种含0．1%维生素K1的乳膏，在第一天使用西妥昔单抗时，预防性地涂抹于41名转移性结直肠癌患者的面部和躯干(一天两次)，结果表明患者对该乳膏的耐受性好，没有4度皮疹的发生，在治疗的8周内3度皮疹的发生率为15%，是文献报道的较低水平，2度皮疹的发生率为22%，相比其他文献也有所减少［23］。一篇纳入20名使用西妥昔单抗或帕尼单抗的结直肠癌和头颈部肿瘤患者的临床研究表明，在使用EGFR抑制剂前的同一天早上，开始预防性使用含0．05%或0．1%维生素K1的乳膏，75%(15名)患者只有轻度或1度皮疹，25%(5名)患者发生2度皮疹，其中7名使用含0．05%维生素K1的乳膏患者中有2名，13名使用0．1%维生素K1的乳膏患者中有3名。该结果表明预防性使用含维生素K1乳膏有可能对西妥昔单抗所致皮疹有效［24］。

由于维生素K可能从机制上逆转西妥昔单抗所致皮疹，因此局部使用维生素K相关乳膏是否会影响西妥昔单抗的抗肿瘤效果尚未可知。4名晚期结直肠癌患者，在使用西妥昔单抗治疗的第一天即开始在面部预防性地使用含0．1%维生素K1的乳膏。一天两次，连续使用8周，结果发现4名患者均在躯干部出现了轻至重度的皮疹，而只有1例病人的面部在使用维生素K1乳膏后出现了轻度皮疹。在西妥昔单抗治疗结束后，1例患者达到完全缓解，2例部分缓解，1例为稳定［25］。由于维生素K只是局部使用，所以其对于全身使用的西妥昔单抗的抗肿瘤效果可能影响较小，但这仅仅是推论，无论是维生素K是否可以从机制上预防和治疗西妥昔单抗相关皮疹，还是局部使用维生素K是否会影响西妥昔单抗的抗肿瘤作用，都需要更多的临床数据来证实。

5 小结与展望

随着西妥昔单抗在上皮源性肿瘤中应用的逐渐增加，其不良反应也逐渐受到重视，尤其以发生率最高的皮疹最受关注，在目前社会—医学—心理模式的主导下，在治疗疾病的同时，还应保证患者的生活质量，重视患者的生理需要。目前西妥昔单抗引起皮疹的准确机制虽尚未被完全阐明，但有可能从机制上解决西妥昔单抗引起的皮疹的维生素K已初显成效，随着医学的发展与进步，相信人们对西妥昔单抗引起皮疹的机制会有更深入的认识，也会有更多的类似于维生素K的新药给广大的皮疹患者带来福音。

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