急性胰腺炎局部并发症之胰腺坏死感染的治疗新进展

急性胰腺炎局部并发症之胰腺坏死感染的治疗新进展

陈燕李兆申杜奕奇

急性胰腺炎是需要住院治疗的急性胃肠道功能障碍性疾病，其发病率呈现上升趋势[1]。1992年制定的亚特兰大急性胰腺炎分类标准在临床上应用了20年，针对存在的一些不足，专家们近期对其重新修订，将急性胰腺炎分为间质水肿型胰腺炎和坏死型胰腺炎，将局部并发症分类为急性液体积聚、假性囊肿、胰腺坏死感染等[2]。坏死型胰腺炎的发生率为20%，病死率为8%～39%[3]，其死亡原因除了早期炎症反应引起的器官功能衰竭，更主要的是由于坏死型胰腺炎胰周或胰腺实质坏死组织发生感染引起的脓毒血症和多器官功能衰竭[4]。如果治疗中未能彻底清除胰腺坏死感染病灶，随后发生的多器官功能衰竭几乎可以导致100%的死亡率[5-6]。

Götzinger等[5]总结340例胰腺坏死感染患者手术治疗的效率，清创手术未能彻底清除坏死组织的94例患者全部死亡，而清创彻底的246例患者的死亡率只有19%。同样的证据来源于Mayo临床中心。他们开展的坏死型胰腺炎感染灶清创手术使患者的死亡率从70%降到20%[7]。因此，坏死型胰腺炎感染灶需要积极地干预治疗，具体措施包括外科手术清创、经皮或经后腹膜穿刺引流、内镜引导下经胃及十二指肠清创引流、腹腔镜清创，以及这些方法的联合治疗和目前推荐的“升阶梯法”感染控制方案。

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.01.021

作者单位：200433上海，第二军医大学长海医院消化内科

通信作者：李兆申，Email: zhsli@81890.net

一、外科手术清创

外科手术仍然是目前公认治疗坏死型胰腺炎感染灶的最基本方式。1988年Beger等第一次对清创手术进行总结描述，通过大网膜或者横结肠系膜进入感染腔，用手指钝性分离清除坏死组织，随后置入“双套管”用于术后生理盐水灌洗引流[8]。手术清除坏死组织并加以术后灌洗是治疗坏死型胰腺炎感染灶的标准方法[9]。合理的引流可以缩短病程，减少其后期并发症，如残余感染及消化道瘘等[10]。但术后若要顺利恢复、顺利启用肠内营养就必须减少术中胃肠道干扰及感染的扩散，因此要选择最便捷的手术路径，即根据术前增强CT扫描的病灶定位选择手术切口。当坏死感染灶集中于小网膜囊及邻近胰腺的区域时，选择经双肋缘下弧形切口小网膜囊径路；当病灶集中于肾外侧腹膜后间隙、髂窝，则可选择髂腰部斜切口腹膜外径路[11]。文献报道发病4周以后的清创可以降低手术并发症和病死率，但是美国国家外科质量改进计划(national surgical qualitylmprovement program, NSQIP)最近报道，开腹手术的并发症仍然>60%，病死率高达40%。其中发生最多的并发症是胰瘘(40%)和肠瘘(20%)。专家分析这与剖腹探查清创导致本已生理情况恶化的坏死型胰腺炎感染患者的“第二次”生理应激有关[1，12-13]。

二、微创治疗

近年来，越来越多的研究者开始探索用微创治疗方法替代外科手术。比如，介入放射科医师放置经皮大口径穿刺导管直接引流，使用腹腔镜、内镜等通过腹部皮肤至坏死组织间的窦道进行清创治疗，操作内镜穿透自然腔道(胃、十二指肠)清除坏死组织，以及这些方法的联合应用等等。与传统外科清创术相比较的一项非随机研究发现，患者在微创治疗后需重症监护的更少，出现生理紊乱等并发症的概率更低，并且能显著降低住院病死率[1]。另一项比较微创方法与外科手术的随机多中心研究显示，有三分之一的患者经过经皮穿刺引流后并不需要手术治疗，这个研究结论加速了治疗方式的转变[14]。

1．经皮或经后腹膜穿刺引流：这种微创治疗方法一般由介入放射科医师在CT定位下操作完成，内镜、外科医师在清创时一起协助治疗。具体方法:患者仰卧位，全身麻醉，在CT引导下从左侧腹壁插入12 Fr猪尾导管至胰尾周围或左结肠旁沟,用泌尿系专用扩张器将穿刺腔道慢慢扩张到30 Fr,然后用肾镜和配套钳子进入扩张后的窦道进行坏死感染物清除。被清除出来的坏死物标本立即送细菌培养检查。这一过程为初始清创。手术完成前还要在窦道内同时置入28 Fr胸腔引流管和10 Fr鼻胃管，术后用0.9%生理盐水以125 ml/h的速度向10 Fr鼻胃管注水至感染坏死腔，腔内残余的坏死物可以从28 Fr胸腔引流管流出体外。增强CT扫描和血清C反应蛋白检测用来监测冲洗效果。随后一般间隔7～10 d使用肾镜反复清创坏死腔直至干净。有些患者可能需要穿刺放置多处引流管。如果感染坏死灶位于胰腺头部或前方，操作技术上存在挑战性，但一般只要腹壁和坏死感染灶之间的距离不远还是可以成功的。一旦坏死灶清除干净就停止冲洗，患者携带单根引流管出院并定期随访。Raraty等[1]认为，为了获得好的效果，经皮穿刺往往需要麻醉剂和窦道扩张，一般要求扩张窦道直径达到28 Fr。大的窦道可以允许多种器械包括支气管镜、肾镜、纵隔镜、腹腔镜、内镜等检查囊腔，以确保坏死物完全被清除。该研究的对象是具有代表性的高危患者：高龄，高CRP水平，高APACHEⅡ评分，器官功能障碍以及严重的Balthazar CT评分。研究结果提示，经皮或后腹膜穿刺可以治愈85%本需要手术治疗的坏死型胰腺炎感染患者。

单独的经皮或后腹膜穿刺一般需要多次重新置管冲洗，住院时间一般超过3个月。而它另一个不足是皮肤表面留置的穿刺导管容易引起外源性感染，导致治疗过程复杂化及住院时间的延长[15-17]。Walser等[18]发现，经皮穿刺后平均51 d的连续置管引流没有缩短住院时间，也没有降低患者病死率，而且引起了约50%的感染率，这个外源性感染可能是反复冲洗时细菌易位造成的。所以他们建议，如果48 h内引流液细菌培养阴性就拔除引流管，而不是持续冲洗引流。

2．内镜下穿刺引流或清创：内镜下坏死组织清除最初在1996年由Baron等描述，清创成功率为81%。操作时使用穿刺针穿透胃或十二指肠壁到达坏死感染灶，在穿刺针内置入导丝，拔出穿刺针后顺着导丝用球囊扩张穿刺腔道，最后再沿着导丝置入双猪尾塑料支架和鼻脓肿引流管进行冲洗引流[19]。随着内镜超声(EUS)的发展，这种穿刺引流方法已经应用到胰腺坏死感染的干预中。EUS可以评估坏死感染灶的大小和范围，可以寻找放置引流管(或支架)的最佳位置。Seifert等[20]认为，EUS引导下穿刺可以避免由于门静脉高压和凝血功能障碍等原因引起的出血并发症。 另外，根据胰腺坏死感染灶不同特点(包括大小、部位以及内容物情况)制定内镜治疗计划可以使患者达到最佳预后。比如病灶<12 cm可以通过放置鼻脓肿导管进行冲洗引流，更大的坏死包裹可以在EUS引导下放置多根内引流支架。在一个包含60例坏死型胰腺炎感染患者的治疗中，放置多根内引流支架的患者治疗成功率为91.7%，而使用单根支架只有52.1%的成功率。如果病灶>12 cm并且延伸至结肠旁沟时，可先经皮或后腹膜放置24 Fr引流导管，另外在EUS引导下建立多个内部冲水管道并以生理盐水反复冲洗，坏死物经由腹部24 Fr导管排出体外。这一方法使90%以上患者痊愈，由此避免了内镜或手术清除坏死组织[21-22]。Bang等[23-24]认为，EUS有利于为胰腺坏死感染灶建立多个内部冲洗引流管道，从而能够冲洗出更多的坏死组织碎片，而且手术相关并发症发生率低。

2008年Talreja等[25]发表了一篇关于使用胆管自膨式金属支架跨胃壁或十二指肠壁内引流胰腺坏死感染的前瞻性研究。18位患者的治疗有效性和安全性肯定了此方法应用价值。他们认为金属支架有利于坏死物引流，从而减少了内镜清创次数。另外，金属支架还有依靠自身径向力压迫囊壁内出血血管的作用。然而，内镜却因金属支架内径小而不能通过其腔道进行坏死组织清除操作；另外，这种支架由于其长度不够，有时无法将病灶和胃壁完全相连接。Antillon等[26]报告了第一例在内镜下经胃壁穿刺放置食管金属支架治疗胰腺坏死感染，并取得好的效果。食管自膨式覆膜金属支架主要用于缓解恶性吞咽困难。Sarkaria等[27]报告17例患者接受内镜下使用覆膜食管金属支架治疗胰腺坏死组织感染，治疗成功率达83%。食管金属支架治疗坏死感染的最大优点是它能提供安全的操作通道，内镜可以通过金属支架内腔反复清除坏死组织，使得清创更快捷，且无需反复更换支架，不易发生支架相关并发症[28]。虽然报道称金属支架治疗效果好且无相关并发症，但支架在远端会刺激坏死腔壁造成出血或穿孔，所以还是要特别小心。另外，这种支架不是“哑铃”状，有可能从胃肠腔完全移位至囊腔[28]。

内镜下治疗也存在一些缺陷。首先，治疗的核心步骤是建立一个透壁腔道以进行后面的反复清创操作，然而目前辅助治疗器械有限，腔道最大只能扩张到20 mm，不利于反复彻底清除坏死物。其次，清创操作需要反复多次，患者住院时间较长[24，26-27]。Papachristou等[28]应用该方法发现患者平均需要住院64 d，平均清创3次。GEPARD多中心研究发现，内镜下清创组有26%的不良事件发生率以及2.1%的病死率，其中穿孔发生率为5.3%，出血发生率为14%，另外还有2例出现明显的空气栓塞[20]。甚至还有研究认为后腹膜穿刺引流冲洗效果与内镜结果相似，同时可以避免内镜直接清除坏死组织所引起的主要并发症[29]。

3．腹腔镜清创：腹腔镜清创在放射影像学辅助下开展，一般包括3种不同的治疗途径：胃肠旁清创，经皮后腹膜清创，经胃壁后腹膜清创。该方法经常与其他微创方法联合使用。

腹腔镜后腹膜直接清除坏死组织的方法与外科手术相比，具有腹部伤口小、患者应激反应较轻等优点，同时能在手术结束前放置“双套管”或者引流管。但是该方法存在需要反复清创且住院时间没有明显缩短等不足之处。最近关于腹腔镜治疗胰腺坏死感染灶主要是采用经腹壁穿透双层胃壁进入感染灶的手术路径。Gibson等[30]研究第一次报道了腹腔镜穿透腹壁及双层胃壁清创治疗无菌性坏死包裹灶，患者的平均住院时间、早期并发症和晚期并发症的发生率均与另一项最新研究结果接近。在这项最新研究中，Worhunsky等认为腹腔镜清创法在缩短患者住院时间、避免多次清创操作及降低并发症发生率、病死率方面都有显著优势。但该研究实际上只是针对胃后壁局限病灶，入选病例与其他研究病例的复杂性不具备可比性。

腹腔镜清创对某些病例的治疗效果确实很好，但是研究中也发现了它的局限性。首先，入选的坏死感染病灶必须是包裹性的，也就是需要从发病开始4周以后用此方法清创才能减少手术并发症和病死率；另外，有些操作路径要求坏死感染灶局限于胃后壁的胰腺或胰周组织。而结肠旁沟这种远离胰腺的坏死灶就需要选择其他手术方法；最后，腹腔镜清创并不能取代开腹手术和微创治疗，腹腔镜只是为治疗坏死型胰腺炎的感染灶提供了一种治疗选择[30-31]。

三、联合治疗

实际工作中常采用以上所述方法的联合方式。如将经皮穿刺引流与内镜下治疗相联合的“双腔式”治疗法[1]。这一方法可以将患者的住院时间、CT检查次数及穿刺管路的更换数量降低50%左右。其中，从原来经皮穿刺引流后平均183 d拔管降到“双腔式”的平均79 d拔管是最显著的提高。这项研究的平均住院时间比Gluck等[32]的研究缩短了10 d。另外一个美国多中心研究结果显示，他们的患者在开始接受治疗后的第12天仍然住院，这个结果也不如“双腔式”治疗方案[28]。而内镜下治疗也会根据病灶情况制定联合治疗方案[22]。

四、“升阶梯”法治疗

“升阶梯法”是目前治疗坏死型胰腺炎感染灶的优先推荐方案。该方法是采用上文所述两种或多种清创方法的循序加强方式，即根据病灶的大小、部位等制定分步骤治疗。“升阶梯法”的宗旨是控制局部感染对全身症状的影响，而不是局限于彻底清除坏死感染灶。Dutch团队的研究阐述了这一点。具体做法：第一步是经皮穿刺外引流或内镜内引流减轻脓毒症，这一步骤可以延缓甚至避免外科清创手术。当第一步不能改善临床症状，执行第二步腹腔镜经后腹膜清理坏死组织。因为脓毒症患者在术前一般情况已经很差，往往难以耐受“第二次”手术打击。与外科手术相比，“升阶梯法”可以降低手术并发症和患者的病死率。另外，随访外科手术患者发现有较多患者在6个月后出现内外分泌功能不全的表现[14]。

从2009年开始，相继发表了经皮穿刺和内镜清创两种方法循序进行的研究报道[20,33-34]。Ross等[33]将此法应用到实际工作中并取得很好的治疗效果。在这个研究中，他们首先设计一套“升阶梯法”治疗方案。根据方案将患者分为两组，第一组病灶<12 cm，EUS引导下穿透胃壁放置2根7 Fr双猪尾支架及1根7 Fr鼻脓肿引流管，效果不好时，将7 Fr鼻脓肿引流管改成18 Fr鼻脓肿引流管，如果效果不好，采用经皮穿刺后扩张窦道，内镜下进行清创，如果效果还是不好，外科手术治疗。第二组病灶>12 cm，如果坏死灶没有延伸到后腹膜，采用EUS引导下穿透胃壁直接放置18 Fr鼻脓肿引流管，以后的方案和<12 cm病灶相同；如果坏死灶延伸到后腹膜，经后腹膜穿刺放置24 Fr穿刺引流管，如果效果不好，行窦道扩张内镜清创，如果效果还是不好就需行外科手术治疗[35]。这个“升阶梯法”方案在降低手术并发症的同时取得了很好的治疗效果。究其原因是因为它在早期就提供了多个微创引流腔道，提高了清创效率，避免了长时间单项治疗引起的不良事件。

胰腺坏死感染的危重程度和病死率相关，临床上应该对坏死型胰腺炎患者进行严密监控，一旦发现坏死组织感染的迹象，需要进行紧急的干预性治疗[5，14]。确诊坏死组织感染包括穿刺获得的胰腺或胰周坏死组织的细菌培养阳性，增强CT检查发现坏死组织中有“气泡征”。诊断疑似坏死感染是指没有感染的确切证据，但出现持续性的脓毒血症，或者给予重症监护支持治疗后病情仍然继续恶化[10]。国内胰腺病专家[36]认为胰腺组织感染早期多为单一细菌，而后期往往是多种细菌的混合感染。引起胰腺感染的微生物中约2/3为革兰阴性菌，最常见者为大肠杆菌、克雷伯杆菌和肠球菌。发生真菌感染机会在10%～15%。当胰腺坏死组织发生感染时，仅仅依靠抗生素无法解决这个严重的感染问题，必须进行积极的有创干预治疗。既往研究往往缺乏影响坏死型胰腺炎病死率的关键预测因素，如胰腺坏死部位、程度以及范围，第一阶段全身炎症反应情况以及是否存在多器官功能障碍等。另外，既往很多研究中关于胰腺坏死、急性积液和假性囊肿等急性胰腺炎局部并发症的定义是模糊的[1，14]。因此，这些研究间缺乏基线可比性，继而也影响了我们对治疗方法的选择。另外，治疗方法的选择应该具有个体特异性，比如肥胖患者不适宜选择腹腔镜治疗，结肠旁沟病灶不适宜内镜内引流等。胰腺坏死感染的治疗涉及内镜、外科和介入放射科等多学科医师之间的密切合作。

综上所述，我们认为干预方法的选择应以缓解病情、提高临床疗效为向导，制定符合患者个体情况的治疗方案能帮助患者达到最佳预后。联合治疗和“升阶梯法”治疗更具有个体化治疗特点。多学科互相协作是实现个体化治疗的必然要求。

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收稿日期：(2014-10-18)

(本文编辑：吕芳萍)