2型糖尿病与听力损失

薛灿张晓惠综述 孙晓萍审校

·综述·

2型糖尿病与听力损失

薛灿1,2张晓惠2综述 孙晓萍2审校

糖尿病是一种全身代谢紊乱性疾病，能引起人体微血管和神经病变，可对内耳微循环等造成损害，引起不同程度听功能的下降。目前糖尿病耳聋的发生率为35%～50%，糖尿病听功能损害的病因至今尚不完全清楚，目前认为由高血糖引起的血管病变及遗传因素等是糖尿病听功能损害发病机制的重要环节。现结合国内外文献对糖尿病听力损害的研究进展及发病机制展开综述。

2型糖尿病；听力损失；研究进展；发病机制

听力损害是一种常见的公共健康问题，它影响工作效率、社会交往、身体健康和生活质量。2009年美国疾病控制和预防中心（CDC）报告，在美国有3450万成年人有过听力问题，较之2000年的3150万，增长了9%[1]。老化、噪声暴露及耳毒性物质是众所周知的听力损害的危险因素，而过去几十年的研究发现感音神经性听力损失与其他健康问题如糖尿病是有相关性的。

在美国，超过8%的人患有糖尿病，且其发病率以前所未有的速度增加；预计到2050年，三分之一的美国人口将遭受此疾病[2]。据报道[3]，1980年我国糖尿病发病率不到1%，2000～2001年间开展的全国性调查中，糖尿病的发病率5.5%，2011年，中华医学会糖尿病学分会公布中国糖尿病的患病率在近10年翻了近两倍，达9.7%，已经成为世界第一糖尿病大国。

自1997年以来，糖尿病已被分为1型和2型。2型糖尿病约占糖尿病患者的90%，其特征是胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能下降、糖耐量降低、高血糖；β细胞功能的破坏需要外源性胰岛素治疗。糖尿病能引起严重的并发症和合并症，如心血管疾病、肾脏疾病、视觉障碍、神经病变、感染及听力损害等，严重威胁公众健康[4]，它可以影响人们生理功能、情绪健康、生活质量。

糖尿病与听力损害都是重要的健康问题，二者之间的相关性不容忽视。本文结合了国内外文献对此做一综述。

1 2型糖尿病患者听力损失

1857年Jordao首次报道了糖尿病患者合并感音神经性聋，之后越来越多的国内外学者开始关注糖尿病患者的听功能情况，然而，其听力学方面的研究结果不尽相同。

有研究发现糖尿病患者可导致听力的损失，与正常人相比糖尿病患者的听力较差。然有些学者发现糖尿病患者与正常对照组的听功能差异不大。Hodgson等[5]研究了年龄在40～63岁之间长时间工作在噪声中的糖尿病患者的听力损失情况，发现糖尿病患者听力损失的患病率并没有增加，但由于其样本量较少，使其结果的可信性降低。

在此之后，亦有许多学者进行研究，争议不断，然而随着对潜在的影响因素的深入研究以及研究设计的完善，研究者们已证明了糖尿病和听力损失之间确有相关性；但其发生率、听力损害的程度、病理改变、治疗的方法以及如何降低糖尿病患者听力损失的风险等都成了有待解决的问题。

2型糖尿病患者听力损失的患病率仍不清楚，一些研究报道成年人听力损害发病率较高，不包括老年人。Lerman-Garber等[6]研究发现小于40岁的糖尿病患者轻中度听力减退的发病率为21.7%，明显高于正常人。Bainbridge等[7]选取5140例小于69岁的成人，进行了一个大样本研究，发现糖尿病患者的听力损失发生率为21%，而正常人的仅为9%。另有研究发现与正常人相比较，40～60岁之间的糖尿病患者中高频听力减退的发病率有所提高，但是65-86岁年龄段的糖尿病患者与正常老人相比较其听力损失并无明显差别。有学者通过从国家健康和营养调查（NHANES）取得的1971～1973年和1999～2004年的数据分析了糖尿病患者听力损失的发病率，发现糖尿病患者的听力损失可能有加重的趋势。

糖尿病听力损伤的严重程度不一致的结果出现在各种研究中。Jauregui-Renaud等[8]对94例2型成年糖尿病患者进行纯音测听检查，发现糖尿病患者出现显著的高频听力受损，并与病程呈正相关。然而一些研究报道糖尿病患者产生低频听力减退。In-Hwan等[9]发现在糖尿病所有年龄组中，轻度听力损失（即26～40dB）为听力丧失最常见的形式，而在高频率听力损失是最大的。

目前为止，国内外各报道大多数学者认为糖尿病能够引起患者听力减退，但对听力损失的发生率，听力的影响程度存在差异。

2 糖尿病听力减退的发病机制

糖尿病本质上讲是能量代谢紊乱，涉及到线粒体功能障碍、氧化应激和糖基化终末产物的积聚等，干扰了机体代谢功能。糖尿病患者的代谢受到干扰，进而从生理和功能上对听觉系统进行损害。对糖尿病听力损失的发病机制国内外有很多报道，存在多种学说。本文将从微血管病变、衰老及遗传因素几个方面来讨论。

2.1 微血管病变

组织器官通过微循环来供血供氧，以维持良好的机能。Kakarlapudi等[10]研究发现糖尿病患者的听力损伤与微循环障碍有关。糖尿病能够引起患者微动脉、毛细血管和微静脉的病变，致微血管基底膜增厚、内皮细胞增生、糖蛋白沉积、管腔狭窄以及滋养神经的微血管广泛硬化等。糖尿病的高血糖状态易使耳蜗微血管受到影响，而内耳动脉为终末动脉，无侧支循环，糖尿病引起微循环障碍，影响内耳血氧供应；另有研究发现糖尿病患者存在耳蜗血管纹衰退及外毛细胞缺失，影响患者听功能。

越来越的的研究发现糖基化终末产物（AGEs）与糖尿病慢性并发症如糖尿病微血管病变相关[11]。糖基化终末产物（AGEs）是非酶促反应的产物，糖尿病患者的高血糖状态可导致体内AGEs过度积聚，AGEs通过多种途径使内耳微循环障碍，影响患者听功能。AGEs与其受体结合可诱发氧化应激的产生，导致多种细胞的增殖、炎症反应和纤维变性。有研究人员发现AGE/RAGE信号的增强能刺激肿瘤坏死因子α表达，最终使得下游的细胞因子大量产生，炎性反应的中枢调节物NF-κB明显增多，进而损伤内耳微血管。AGEs的过量积聚可损害多种组织细胞的形态和功能。AGEs含量过高时，生长因子过度分泌,会造成血管增生、系膜增生等及基质成分过度增加，会使糖尿病性微血管狭窄速度增快，乃至完全阻塞。大量的AGEs还可破坏髓鞘的完整性，影响具有神经分泌和轴索传导功能的微管系统的结构与功能。此外，AGEs在体内大量积聚，非酶糖基化和蛋白质交联损伤，促进大分子物质的老化，加速人体衰老。

2.2 衰老

随着年龄增加，高血脂、动脉硬化及糖尿病患病率会逐渐增高，而高血糖、高血脂和高血脂蛋白可导致内耳血液循环障碍，使血流缓慢、血液粘度增加、耳蜗血流量减少及低灌注，进一步减少了听觉器官的血氧供给，促使了微循环病变的发生，导致听功能的下降。由于老年糖尿病患者微循环障碍更重，因此其发病年龄明显提前，程度亦较重，进展较快。已有研究报道糖尿病听力损失与年龄和病程相关。

2.3 遗传因素

遗传学说认为在某些情况下，糖尿病与听力损失也可以看作是遗传综合征中互相关联的两部分，都是由遗传因素所导致的。Bainbridge等[12]研究发现糖尿病听力减退可能是微血管病变的结果，但也指出，遗传因素在其中发挥一定作用。

线粒体DNA缺陷可引起母系遗传性糖尿病伴耳聋 (maternally inherited diabetesand deafness,MIDD)，MIDD与线粒体DNA内3243A＞G突变相关[13]。有研究证实此综合征的影响只局限于耳蜗，且其听力丧失可能与线粒体DNA的异质性程度具有相关性[14]。线粒体DNA的突变影响线粒体功能，引起内耳结构和功能的改变[15]。另有研究人员发现由线粒体DNA突变引起的Wolfram综合征是常染色体隐性遗传，临床表现为尿崩症、糖尿病和感音神经性听力下降。WFS1基因是在Wolfram综合征患者中检测出来的，它与遗传性低频听力减退相关，定位于人染色体4p16上，与编码转运膜糖蛋白wolframin有关，据报道WFS1基因可在内耳各种细胞表达，担任细胞内、外离子转运功能，可影响内耳的生理功能。

3 结论

过去几十年的研究已提出糖尿病患者会导致感音神经性听力损失的观点，很多学者认为2型糖尿病可能是听力损伤的独立危险因素。亦有许多研究报道了2型糖尿病听力损害的发病机制，一系列的影响因素可能影响糖尿病患者的听觉功能，然而这些因素之间的相互作用、2型糖尿病患者听觉损失情况以及能够评估整个听觉传导通路的情况的听力学检查都有待进一步研究。

1 Pleis JR,Ward BW,Lucas JW.Summary health statistics for U.S.adults:National Health Interview Survey,2009. Vital Health Stat 10.2010;(249):1-207.

2 CentersforDisease Controland Prevention (CDC). Diabetes successes and opportunities for population-based prevention and control 2011.＜http://www.cdc. gov/ chronicdisease/resources/Publications/AAG/ddt.htm＞;2012, Accessed 16.07.12.

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4 Ardisson Korat AV,Willett WC,Hu FB2.Diet,lifestyle, and genetic risk factors for type 2 diabetes:a review from the Nurses'Health Study,Nurses'Health Study 2,and Health Professionals'Follow-up Study.Curr Nutr Rep. 2014 Dec1;3(4):345-354.

5 Hodgson MJ,Talbott E,Helmkamp JC,Kuller LH. Diabetes,noise exposure,and hearing loss.J Occup Med. 1987;29(7):576-579.

6 Lerman-Garber I,Cuevas-Ramos D,Valdes S,et al. Sensorineural hearing loss—a common finding in earlyonset type 2 diabetes mellitus.Endocr Pract.2012;18(4): 549-557.

7 Bainbridge KE,Hoffman HJ,Cowie CC.Diabetes and hearing impairment in the United States:audiometric evidence from the NationalHealth and Nutrition Examination Survey,1999 to 2004.Ann Intern Med. 2008;149(1):1-10.

8 Diaz de Leon-Morales LV,Jauregui-Renaud K,Garay-Sevilla ME,Hernandez-Prado J,Malacara-Hernandez JM. Auditory impairment in patients with type 2 diabetes mellitus.Arch Med Res.2005;36(5):507-510.

9 In-Hwan,Lee JH,Park DC.Hearing loss as a function of aging and diabetes mellitus:a cross sectional study.PLoS One.2014 Dec 30;9(12):e116161.

10 Kakarlapudi V,Sawyer R,Staecker H.The effect of diabetes on sensorineural hearing loss.Otol Neurotol. 2003,24(3):382-386.

11 Yamagishi SI,Fukami K,Matsui T.Crosstalk between advanced glycation end products(AGEs)-receptor RAGE axis and dipeptidyl peptidase-4-incretin system in diabetic vascularcomplications.Cardiovasc Diabetol. 2015 Jan 13,14(1):2.

12 Bainbridge KE,Hoffman HJ,Cowie CC.Diabetes and hearing impairment in the United States:audiometric evidence from the National Health and Nutrition Examination Survey,1999 to 2004.Ann Intern Med. 2008,149(1):1-10.

13 Naing A,Kenchaiah M,Krishnan B.Maternally inherited diabetes and deafness(MIDD):diagnosis and management. J Diabetes Complications.2014 Jul-Aug;28(4):542-546.

14 Vivero RJ,Ouyang X,Kim YG,et al.Audiologic and genetic features of the A3243G mtDNA mutation[J].Genet Test Mol Biomarkers.2013,17(5):383-589.

15 罗军,朱丽雅,董明敏.老年人听力变化与高脂血症、糖尿病的相关性研究[J].中国中西医结合耳鼻咽喉科杂志, 2002,10(3):105-106.

（收稿:2014-02-06 修回：2015-03-19）

10.16542/j.cnki.issn.1007-4856.2015.04.023

1 内蒙古医科大学（010110）

2 内蒙古医科大学第三附属医院耳鼻咽喉科

孙晓萍，主任医师.Email:sunxpbg@163.com