头颈鳞癌靶向放疗进展*

包奕琳综述 覃纲审校

头颈鳞癌靶向放疗进展*

包奕琳1综述 覃纲1审校

近年来随着影像、放疗技术及分子靶向治疗的研究，使得作为头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）三大传统治疗方式之一的放疗得到了发展。靶向放疗作为HNSCC新的治疗手段进入了人们的视野，它主要通过放疗设备及技术将放射线高效的靶向作用于肿瘤组织细胞同时减少放射线对正常组织细胞的伤害，保护肿瘤组织周围的重要器官和组织。主要方式包括调强放射治疗（intensity modulation radiated therapy，IMRT）、超分割放疗 (accelerated fractionation，AF)等。同时，具有靶向作用的方法包括单克隆抗体、小分子抑制剂、基因治疗、化疗药物等也在放疗增敏方面取得了一定的研究成果。本文主要对调强放射治疗、超分割放疗、影像技术运用及靶向药物在HNSCC靶向放射治疗中的应用和进展进行综述。

1 IMRT在HNSCC靶向放疗中的应用

IMRT是放疗史上的一次变革，它利用CT扫描逆向三维治疗计划系统设计出合理适形的放射线剂量分布，使靶区内和靶表面剂量分布均匀，与常规放疗相比，它通过准确勾画临床靶区（clinical target volume，CTV），提高肿瘤区照射剂量，从而保护正常组织[1]。Lee等[2]率先报道鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma,NPC）患者IMRT治疗结果，67例中晚期NPC患者IMRT治疗结束后2年，几乎所有患者的口干症状均未超过Ⅰ级；IMRT组和常规放疗组口干发生率分别为9.38%(2/32)和94.59%（35/ 37），张口困难发生率分别为6.25%（2/32）和72.97%（27/37），此研究显示NPC患者IMRT与常规放疗相比较在提高肿瘤局部控制率的同时明显降低了放疗不良反应。Zong等[3]对1241例病理类型为WHOⅢ型（1175/1241,94.7%）、Ⅱ型（53/1241,4.3%）、Ⅰ型（13/1241,1%）NPC患者IMRT治疗后的预后因素进行回顾性临床分析，根据第7版美国癌症联合会（American joint committee on cancer，AJCC）分期，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期分别为4.8%、26.2%、45.4%、18.4%和5.2%，所有病例均完成了IMRT治疗；研究结果表明，IMRT治疗NPC与常规放疗相比获得了良好的局部、区域性控制率、无远处转移率和总生存率，使患者辅助化疗的依从性提高。Wirth等[4]报道了IMRT合并紫杉醇、卡铂和帕尼单抗治疗局部进展期HNSCC患者的临床试验，结果显示该治疗方案有很好治疗效果，且患者耐受性良好。Nutting等[5]对2003年1月至2007年12月在英国两个放射治疗中心的HNSCC患者（T1-4,N0-3,M0）进行了3期多中心随机对照试验，结果显示放疗进行12月时，2级及更严重口干患者发生率在常规放疗与保留腮腺IMRT组分别为25/34[74%;95%CI 56-87]和15/39[38%;95%CI 23-55]；24月时，2级及更严重口干患者发生率在常规放疗与保留腮腺IMRT组分别为20/24[83%;95%CI 63-95]和9/31[29%;95%CI 14-48]。Chen等[6]通过测量211例接受IMRT治疗NPC患者治疗前后最大开口程度（maximal interincisal distance,MID）来评价患者放疗后开口受限的发生率，入组患者治疗前的基础MID为45.5±5.5 mm，治疗后1年、2年、5年所得测量值与基础MID相比的标准化MID分别为92.5%±10.5%、92%± 10.6%、90.3%±11.4%；12名患者被确诊为Ⅰ～Ⅱ度张口受限，所有患者未观察到Ⅲ～Ⅳ度的张口受限；作者认为IMRT技术较常规放疗能显著减少放疗后张口受限的发生率。上述研究表明IMRT技术的优势主要体现在能最大限度地将放射线高效集中在CTV内以杀灭肿瘤细胞，提高肿瘤局部控制率和减少放射性毒害作用，保护周围正常组织和器官少受或免受不必要的放射，与传统放疗相比其放疗靶向性显著增强。然而，目前有关IMRT与传统放疗的对照研究主要集中在NPC治疗，IMRT治疗头颈部其他肿瘤的临床研究较少。并且尽管早期及晚期HNSCC患者应用IMRT是否有益还存在争议，但它已被广泛作为HNSCC的标准治疗[7，8]。

2 改变分割方式在HNSCC靶向放疗中的应用

放疗作为HNSCC患者的主要治疗手段，已经在早期NPC的治疗中取得了巨大的成功，但常规分割放疗对中晚期HNSCC患者局部控制率和生存率方面不尽人意，故放疗界中不少医师改变传统常规治疗方法而采用非常规分割治疗。AF在保证总放疗剂量不变的前提下增加放疗分割次数，缩短放射治疗时间，有效地提高肿瘤靶区的放射剂量，从而提高局部病灶控制率。Lee等[9]报道了NPC患者常规放疗组167例（2Gy/次，l次/天，5天/周）和AF组158例（2Gy/次，l次/天，6天/周）、总量均为6Gy的临床试验，结果显示AF组明显提高了患者无进展存活率（progression free survival，PFS），且放射性晚期毒性无增加，显著改善了T3-4期肿瘤患者的局部控制率。随后，Lee等[10]再次报道了同期化疗联合AF治疗局部进展期HNSCC患者的临床结果，AF联合化疗显著减少了肿瘤患者的死亡率，但同时也增加了晚期毒副反应。国外学者研究表明肿瘤细胞经放疗后存在加速再增殖，且认为这种再增殖发生在放疗开始后4周左右[11，12]。因此可以推测在放疗方案的设计中，有必要缩短总的放射治疗时间且必须遵循每次照射剂量要较低的原则。同时，为了克服在放疗后引起的肿瘤细胞再增殖可在放疗后期加大放射治疗剂量从而提高疗效。现有研究表明正常组织放疗剂量依赖性大于肿瘤等早反应组织，增加放疗分割次数的同时减少分割剂量，可给肿瘤细胞相对较高的剂量而减少正常组织的放射性损伤。众所周知，放射治疗使肿瘤细胞周期重分布，可能增加放射敏感期肿瘤细胞的比例，达到自身增敏效应。He等[13]对158名接受后程加速超分割放疗（1.2Gy/次，2次/天，5天/周，4周；1.5Gy/次，2次/天，5天/周，2周）的I-II期NPC患者预后分析得出：T1和T2期患者5年总生存率分别为90.2%和81.4%，认为采用后程加速超分割放疗改善了T2期患者的5年控制率及总生存率。Bhandare等[14]在2005年回顾性分析273例接受根治性放射治疗的HNSCC患者，结果表明在放疗剂量＞63Gy时，AF组与常规放疗组比较5年无视神经病变发生率分别为91%和78%，认为采用AF可降低放射性视神经病变的发生率。Lee等[15]研究认为AF可在不增加正常组织放射剂量的前提下提高肿瘤区生物效应剂量，并在喉癌患者的放射治疗中取得了良好效果。改变放疗分割方式有效缩短了患者的放疗疗程，提高了患者依从性。然而，目前关于不同分割方式治疗HNSCC的临床对照研究较少，AF在HNSCC放射治疗中的有效性还有待进一步研究。

3 影像技术在HNSCC放射治疗中的应用

放射治疗是HNSCC的主要治疗方法之一，精确放疗的根本目的在于提高靶区剂量，而给予周围临近组织器官最大的保护。计划靶区（planning target volume，PTV）和CTV的位置差异（摆位误差）会给靶区及周围危及组织器官的实际剂量分布带来极大的不确定性，很大程度上降低了放疗的精确性。锥形束断层扫描(cone-beam computed tomography,CBCT)、CT模拟三维计划等技术的应用可帮助放疗时实施精确摆位，以更好发挥IMRT剂量高度适形的优势。CBCT可在线监测及矫正患者放射治疗体位，减小摆位误差和调整放射治疗边界，为HNSCC精确放疗提供有效保证[16]。在放射治疗过程中，随着放疗进展肿瘤组织逐渐缩小且患者体重下降，体位固定装置与体位适形性下降，放疗精准性由此降低。国外学者研究[17]报道放射治疗3周后的摆位误差显著高于放射治疗前。国内学者[18]应用CBCT NPC容积弧形调强放射治疗摆位误差的研究中得出：校位前旋转误差在绕和前后、左右和头尾方向＞2°的次数分别为19（4.8%）、22（5.6%）和51（13.0%）。Guckenberger等[19]研究发现CBCT能够在超过93.3%的患者中检测到＜2mm平移摆位误差；超过12.4%的头颈肿瘤患者中＞2°的旋转误差，认为CBCT能够成功的对肿瘤患者放射治疗过程中的摆位误差进行评估。此外，也有研究[20]表明实施CT模拟三维计划可使高剂量分布的形状在三维方向上与CTV形状一致，最大限度地杀灭肿瘤细胞，而使周围正常组织和敏感器官少受或免受不必要的照射。有研究[21]表明三维适形放疗计划可提高PTV剂量，由67.9Gy升到74.6Gy，颞叶剂量降低10.0%～15.0%。从而为HNSCC患者提供更好的器官保存机会，提高生存质量。恶性肿瘤的早期诊断，放射治疗过程中的精准定位及患者的预后分析都有赖于先进的影像设备，随着科技的发展，影像技术在靶向放疗方面将会发挥愈来愈重要的作用。

4 分子靶向药物在HNSCC靶向放疗增敏中的应用

晚期HNSCC存活率低、传统治疗效果不容乐观。近年来，随着HNSCC分子机制研究的展开，国内外陆续报道了针对特异性细胞受体、关键基因和调控分子的分子靶向药物在晚期HNSCC患者中与放射治疗联合应用的研究成果。

4.1 抗上皮生长因子受体分子靶向药物

研究显示上皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR）在HNSCC患者的肿瘤组织中表达存在差异，EGFR的高表达是影响HNSCC患者预后的独立因素，EGFR拮抗剂西妥昔单抗（Cetuximab）联合放疗较单纯放疗显著改善了患者的局部区域控制率及生存率[22]。Bonner等[23]在局部晚期 HNSCC患者的治疗中发现Cetuximab联合放疗与单独放疗相比PFS分别为24.4个月和14.9个月、总生存期分别为49.0个月和29.3个月、5年总生存率分别为45.6%和36.4%；Cetuximab联合放疗组提高了肿瘤的局控率和总生存率，且无放疗相关的常见不良反应的增加。2010年Bonner等[24]再次验证了Cetuximab联合放疗显著改善了患者的PFS和存活率，且2～4度痤疮样皮疹患者与1度痤疮样皮疹或没有皮疹的患者相比PFS分别为68.8月和25.6月，且Cetuximab并未增加放疗引起的黏膜炎等副反应。Stegeman等[25]研究发现，对Cetuximab联合放疗敏感的HNSCC细胞系存在53BP1及Rad51核内定位的增多，磷酸化EGFR及磷酸化ERK1/2表达的减少；认为Cetuximab增强HNSCC放疗敏感性的可能机制是Cetuximab抑制了肿瘤细胞由放疗引起的DNA损伤修复。

除了Cetuximab以外，尼妥珠单抗（Nimotuzumab）作为一个人源化的单克隆抗体也在联合放疗方面进行了一些研究。Talavera等[26]的研究发现Nimotuzumab能特异性阻断上皮生长因子与其受体的结合，使肿瘤细胞对电离辐射敏感，进而可提高肿瘤细胞对放疗的敏感性。在对106例晚期HNSCC患者接受Nimotuzumab联合放疗以及安慰剂联合放疗的随机临床试验中发现，安慰剂组与Nimotuzumab组取得完全缓解的比例分别为34.2%和59.5%[27]。小分子酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼是一种奎那唑啉类化合物，可选择性地抑制EGFR酪氨酸激酶并减少EGFR的自身磷酸化作用，导致细胞生长停滞和凋亡。Hainsworth等[28]的研究显示出吉非替尼联合放射治疗局部晚期HNSCC是有效的，但其治疗效果与传统放化疗疗效重叠，吉非替尼作为一线EGFR抑制剂在HNSCC治疗中的疗效仍待进一步研究。

4.2 抗血管内皮生长因子分子靶向药物及其它

现有研究表明血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor,VEGF）在头颈肿瘤表现出高表达并参与肿瘤进展、血液及淋巴结转移。因此，VEGF作为HNSCC的重要靶点也备受研究者关注。贝伐单抗是一种人源化的重组抗VEGF的单克隆抗体，它的主要作用机制为抑制新生血管的形成而发挥抗癌作用。Lee等[29]的Ⅱ期临床试验表明贝伐单抗作为标准化疗联合放疗治疗局部晚期NPC患者是可行的，并可延缓亚临床远处疾病的进展。这些药物与放疗结合在HNSCC的治疗中尚未见Ⅲ期临床研究结果报道，能否在局部晚期病变中提高放疗疗效尚待进一步研究。吉西他滨是一种新的脱氧胞苷类似物，Eisbruch等[30]在体内及体外实验中进行了吉西他滨对头颈部肿瘤的放射增敏性研究，取得了较好的疗效，其放射增敏的作用机制为使细胞周期重分布，细胞周期中敏感细胞增加。此外，有研究[31]表明改性载顺铂磁性纳米药物靶向治疗或联合放疗对NPC荷瘤裸鼠均有良好疗效，且毒副反应并无增加，但其靶向性有待进一步研究。一项纳米脂质体顺铂放疗增敏的体内外实验研究表明，纳米脂质体顺铂放疗组的放疗增敏比（4.92）显著高于顺铂组（3.21），且没有增加药物相关毒性[32]。

5 总结与展望

随着放疗方法及相关技术的快速发展，传统放疗方式已经不能够满足治疗HNSCC患者的需要，改变放疗方式如IMRT、AF、图像引导放疗等在现代放射治疗中独特的优势已得到验证。然而头颈肿瘤的治疗策略受多种因素的影响，个体化的综合治疗是其发展的方向。随着肿瘤分子靶向药物的迅速发展，针对特异性受体的靶向药物使肿瘤对放疗敏感性提高，从而提高了患者的治愈率。另一方面，尽管靶向放射治疗目前已取得了一些成果，但其仍存在一些问题亟待解决：首先，只有在选择合适的病人、准确靶区勾画、严密细致地计划及严格质控的情况下，靶向放疗技术才能真正提高HNSCC患者的疗效；其次，目前许多分子靶向药物的抗肿瘤机制尚不明确，其靶向性、有效性和不良反应有待继续研究；此外，对于局部复发、远处转移及首次治疗失败的HNSCC患者，传统治疗效果已到达瓶颈，尚缺乏远期治疗效果的相关研究。因此，我们需要思考靶向抗肿瘤药物与放疗技术及方法怎样组合才能更好地发挥其治疗效果。深入研究靶向抗肿瘤药物的放疗敏感性指标及机制，综合考虑患者的全身状况，改进治疗方案，以期实现对HNSCC患者的个体化治疗。

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（收稿:2015-02-06 修回：2015-02-16）

10.16542/j.cnki.issn.1007-4856.2015.04.025

泸州医学院附属医院留学归国人员科研项目（2013-60-2）;四川省应用基础研究项目（14JC0182）

1 泸州医学院附属医院耳鼻咽喉头颈外科（646000）

覃纲,主任医师.Email:qin-lzm@163.com