原发性中枢神经系统淋巴瘤的诊断治疗

黄永芬　孟成杰★ 张日　王中　陈罡　马超

原发性中枢神经系统淋巴瘤的诊断治疗

黄永芬孟成杰★ 张日王中陈罡马超

目的 探讨原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的诊断及治疗方案。方法 回顾性分析42例PCNSL患者的临床资料。结果 PCNSL以中老年人多见，临床表现复杂多样，病程短，病情进展快。MRI增强扫描病灶多呈均匀明显强化，可单发或多发。42例中单纯手术7例，术后全脑放疗26例，联合放疗、化疗9例，联合治疗的患者中位生存期明显延长。结论 PCNSL临床表现无特征性，影像学特征不典型，病理诊断仍是确诊的金标准。PCNSL单纯手术治疗效果较差，采用包括手术和放疗、化疗等综合治疗可提高疗效。

原发性中枢神经系统淋巴瘤 诊断 治疗

原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是在脑、脊髓、眼或脑膜发生的，主要来源于B淋巴细胞的非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一种侵袭类型，一般不累及全身。PCNSL占了全部脑肿瘤的约3%以及全部NHL病例的2%～3%，其发病率在年龄≥65岁的人群中增加［1］，虽然免疫缺陷被认为是主要的危险因素，但流行病学资料表明近年来免疫功能正常者发病率有增加趋势。PCNSL患者的临床预后较差，自然生存期为3个月，经过治疗5年生存期约为30%～40%。为提高对该病的认识，对本院2007年1月至2014年3月收治的42例PCNSL患者的临床资料进行分析，探讨其诊断及治疗方法。

1　临床资料

1.1一般资料 本组患者42例，男20例，女22例；年龄9～78岁，平均年龄51.5岁。病程3d～12个月。所有患者既往无恶性肿瘤病史、自身免疫性疾病或器官移植史，1例患者有头部外伤史。

1.2临床表现 颅内压增高症状最为常见，36 例以头痛、头晕伴恶心、呕吐为首发症状，2例以癫痫发作为主诉，1例以双上肢、背部疼痛为主诉，3例因其他疾病体检时发现。临床体征以局灶性神经系统损害体征最常见，其中肢体无力9例，偏瘫4例，智力异常2例，言语障碍2例，共济障碍2例、吞咽困难1例、视力减退2例。

1.3影像学表现 患者均行X线胸片、B超、CT 、MRI等检查，未见其他部位存在肿瘤。肿瘤位于幕上35例，幕下3例，椎管内4例。其中颅内多发占位6例，四脑室内1例。CT多表现为等或高密度病灶影，呈均匀增强；MRI上大多表现为T1像低信号、T2像等或高信号灶状，增强为不规则强化，但均无特异性，其中一例患者CT提示硬膜外梭型高密度影，MRI较特征性表现为增强扫描肿瘤可呈“尖角征”、“握拳样”强化、团块“环形”强化等。根据影像学资料结合临床表现初步诊断PCNSL 10例，脑胶质瘤26例，脑膜瘤2例，脑转移瘤2例，脊髓胶质瘤1例，硬膜外血肿1例。

1.4治疗方法 本组42例均采用气管插管全身麻醉，显微镜下行肿瘤全切、次全切或大部切除术，椎管内肿瘤均同时行椎板减压术。手术标本均送病理检查。术后病理检查均确诊为PCNSL，其中全脑放疗26例，放疗采用40～50Gy全脑照射，肿瘤局部再加10～15Gy。联合放化疗9例，其中CHOP方案［（环磷酰胺750mg/m2第一天+阿霉素50mg/m2第一天+长春新碱1.4mg/m2第一天+强的松100mg/（m2·d），1～5d］3例，3周1个疗程，共4～8个疗程。大剂量甲氨喋呤（3.5g/ m2）加利妥昔单抗（375mg/m2）联合化疗6例，用药前后充分水化和碱化尿液，用药结束12h后采用亚叶酸钙进行解毒，4周为1个疗程，共6～8周。

1.5统计学方法 以EXCEL2003双人录入数据，以均值、标准差、中位数进行对比分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

本组42例中，26例行全切或次全切除，位于重要功能区的16例行大部切除。术后病理均为弥漫性大B细胞淋巴瘤。42例中7例术后拒绝行放、化疗，26例术后接受全脑放疗；9例术后接受联合放、化疗。随访36例，随访时间l～26个月，平均12.5个月，失访1例，其中死亡19例，死亡原因为肿瘤复发或并发症；生存16例，9例为术后接受放疗患者，7例为术后接受联合放化疗患者，其中9例生活自理，7例需要护理。本组患者生存期27d～22个月，中位生存期10.2个月。单纯手术者中位生存期2.2个月，术后全脑放疗者中位生存期10.5个月，术后联合放化疗者中位生存期15.2个月。联合放化疗治疗的患者中位生存期与单纯手术患者比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

3　讨论

多数中枢神经系统淋巴瘤无典型的临床表现，颅内压增高是多数病例的首发症状，约15%的患者无神经系统症状之前有发热、上呼吸道感染或胃肠道疾病。PCNSL的神经系统症状还表现为肿瘤占位引起的局部压迫症状，＞60%的患者表现出构成性、认知性或运动性症状；20%的患者表现出癫痫，30%的患者表现出视力症状［2］。15%～20%的患者在就诊时患有软脑膜疾病［3］。眼淋巴瘤表现为视力模糊、视力下降、眼痛、飞蚊症和畏光的非特异性症状，通常还伴有双眼受累。就诊时神经损伤的速度变化较大；有些患者表现出慢性视力症状，且这些症状会比诊断早几年出现，但对另外一些患者来说，疾病进展很快，进行性加重。值得注意的是，在最近对快速进行性神经功能恶化患者回顾性研究中，最常见的病因是PCNSL（20%）［2］。因PCNSL属于少见病，其临床症状和体征是由占位病变或颅内压增高引起，且无影像学特异性表现，虽然近年来Nobuyuki Kawai等报道18 F-FDG PET/CT （18 F-脱氧葡萄糖-正电子发射/计算机体层扫描）对典型的PCNSL诊断有价值，且能与其他恶性脑肿瘤区分，但对于不典型的PCNSL诊断价值有限［4］，故术前诊断困难。PCNSL临床误诊率高，初步诊断多误诊为胶质瘤、转移瘤，亦有少数误诊为脑膜瘤、多发性硬化、脑炎等［5］。本资料中，一例患者因有头部外伤史，CT提示硬膜外梭型高密度影，误诊为硬膜外血肿而急诊手术。病理检查包括免疫组织化学检查是确诊本病的惟一方法，PCNSL只有1%～7%来源于T淋巴细胞，这与颅外淋巴瘤不同。

目前，PCNSL的主要治疗方法为手术、化疗和放疗等综合治疗。近年来，由于显微镜、神经内镜、术中导航、术中核磁共振、术中电生理检测等新技术、新设备的投入使用，神经外科手术创伤较前明显减少，手术安全性也明显提高，对于颅内、椎管内占位性病变包括淋巴瘤，可考虑先手术治疗。在保护好脑、脊髓功能的前提下，尽量做到显微镜下全切，解除占位效应，缓解颅内压增高及局灶症状，延缓复发，必要时可行去骨瓣减压，为放、化疗等争取时间。明确病理检查为进一步治疗提供指导。当然，手术亦有一定风险，因此，手术前应作好充分的术前准备，系统的评估，并详细的做好医患沟通，最大程度的降低手术风险及减少并发症。随着神经外科手术的进步可适当放宽手术指征，有以下症状可考虑手术治疗：（1）大脑或小脑半球浅部单发病灶。（2）脑室内PCNSL，特别是引起脑积水，若切除肿瘤能改善脑积水者。（3）占位效应明显，水肿明显，中线移位，颅内压增高者，甚至出现脑疝者，无论是单发还是多发。（4）诊断不明，不能排除胶质瘤、转移瘤等，需要病理检查明确诊断者。（5）肿瘤组织对激素、化疗和放疗等治疗不敏感者。（6）进行间质内放、化疗，通过手术的方式在瘤腔中放置籽粒进行间质内放疗，也可以进行Ommaya囊的放置，行间质内化疗［6］。PCNSL手术方式与胶质瘤手术近似，在保护神经功能的前提下，最大程度切除肿瘤，术中减少脑组织的损伤尤为重要，特别是功能区。本组病例均经过手术治疗，无死亡，神经功能障碍亦无明显增加。

全脑放疗（WBRT）在诱导CNS淋巴瘤即时反应方面非常有效，因此，脑放疗历来都很有价值。然而，全脑放疗在治疗CNS淋巴瘤中的影响至少受到三个重要限制：（1） 淋巴瘤局部控制不足。（2） 辐射场外放射学隐匿淋巴瘤细胞的散播。（3） 辐射对脑功能的损伤。一项使用WBRT作为PCNSL唯一疗法的研究得出的中位生存期仅有11.6个月，其中＞60%患者的照射场内出现了淋巴瘤进展［7］。WBRT引发的迟发性神经毒性的典型表现：大小便失禁、步态和记忆障碍，最常见于年龄＞60岁的患者中，许多出现这种并发症的PCNSL幸存者最终都需要监护［8］。虽然初步分析发现，低剂量全脑放疗与勉强可辨的神经毒性存在关联［9］，有必要对这些结果进行进一步的验证，且鉴于30Gy时预防性脑照射对神经认知作用有害［10］，继发于WBRT的迟发性神经毒性可能与放射剂量相关联。研究表明，＞60岁的患者组，使用低剂量WBRT（23.4Gy）进行巩固治疗的PCNSL患者的长期预后较差［11］。因此，有必要发展能够推迟或消除WBRT作为诱导治疗组成部分的创新性治疗策略。

PCNSL可作全身化疗如CHOP、高剂量甲氨蝶呤、DHAP（地塞米松、高剂量阿糖胞苷、顺铂）及羟基脲、甲基苄肼、CCNU和泼尼松等，有报道称PCNSL对皮质类固醇治疗敏感，但不能根治，反而会给活检病理诊断带来困难，对于怀疑PCNSL的患者，未获病理诊断前应避免使用激素治疗，以免延误诊断。有报道称，美罗华鞘内注射治疗效果肯定，毒副作用轻微，为治疗PCNSL提供了一种有效的方法。Maher Salamoon等报道，在40例PCNSL患者中使用高剂量的甲氨蝶呤、高剂量阿糖胞苷联合替莫唑胺方案治疗，取得了较好的疗效［12］。

经显微神经外科手术后再联合放化疗者中位生存期为15.2个月，与文献报道中位生存期10～16个月的结果基本一致，生存期明显比单纯手术者延长。总之，PCNSL术前误诊率高、恶性程度高、预后差，临床单纯手术治疗效果差，应多学科合作，采用包括手术和放、化疗等综合治疗以提高疗效。

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9 Correa D D，Rocco-Donovan M，DeAngelis L M，et al. Prospective cognitive follow-up in primary CNS lymphoma patients treated with chemotherapy and reduced-dose radiotherapy. Journal of Neurooncol ogy，2009，91（3）：315～321.

10 Sun A.，Bae K.，Gore E M，et al. Phase III trial of prophylactic cranial irradiation compared with observation in patients with locally advanced non-small-cell lung cancer：neurocognitive and quality-of-life analysis. Journal of Clinical Oncology，2011，29（3）：279～286.

11 Morris P G，Correa D D，Yahalom J，et al. Rituximab，methotrexate，p rocarbazine，and vincristine followed by consolidation reduced-dose whole-brain radiotherapy and cytarabine in newly diagnosed primary CNS lymphoma：final results and longterm outcome. Journal of Clinical Oncology，2013，31（31）：3971～3979.

12 Maher Salamoon， Taisir Hussein， Mazen Kenj， et al. High-dose methotrexate， high - dose cytarabine and temozolomide for the treatment of primary central nervous system lymphoma （PCNSL）. Med Oncol， 2013，30（4）：690.

Objective To explore the diagnosis and treatment of primary central nervous system lymphoma（PCNSL）. Methods The clinical data of 42 cases with primary central nervous system lymphoma were analyzed retrospectively. Results These patients were middle or old age，with variable clinical features，short course of disease and a rapid process.Enhanced scanning showed the lesion was contrasted evenly and obviously with solitary or multiple.Among the 42 cases，7 patients only underwent surgery and 26 accepted whole brain radiotherapy after operation.The last 9 patients were given combined therapy including resection，radiotherapy and chemotherapy.The median survival of patients who accepted combined therapy was signifi cantly longer than who accepted surgery alone or postoperative radiotherapy. Conclusions The effect of treatment was poor with surgery alone，and it is critical to use combined therapy including operation，radiotherapy and chemotherapy to elevate therapeutic effect.It was contributed to misdiagnosis since PCNSL showed no characteristic clinical features and no typical radiographic manifestations.

Primary central nervous system lymphoma Diagnosis Therapy

江苏省盐城市科技项目（YK2013020）

224000 江苏省盐城市第一人民医院血液科（黄永芬）215006 苏州大学附属第一医院神经外科（孟成杰 张日 王中 陈罡 马超）