阿立哌唑治疗抗精神病药物所致高催乳素血症的研究进展

陈 冬 马翠卿

①中国.河北医科大学免疫教研室，河北省重大疾病的免疫机制及干预重点实验室(河北石家庄) 050000 ②河北省第六人民医院 E-mail:mingyun123456@sina.com

催乳素(Prolactin，简称PRL，又叫促乳素或催乳激素)是一种由垂体前叶腺嗜酸细胞分泌的蛋白质激素。主要生理作用是促进乳腺发育生长，刺激和维持泌乳功能，还有刺激卵泡促黄体生成素(LH)受体生成等作用。PRL 是含199 个氨基酸并有3 个二硫键的多肽，分子量为22000。在血中还存在着较大分子的PRL，可能是PRL 的前体或几个PRLA分子的聚合体。高催乳素血症，系指由内外环境因素引起的，以PRL 升高(男性＞17.7 ng/mL、未怀孕女性＞29.2 ng/mL)，闭经、溢乳、无排卵和不孕为特征的综合征。从病理改变看，可分为肿瘤性高催乳素血症，产后型高催乳素血症，特发性高催乳素血症，医源性高催乳素血症。抗精神病药所致高催乳素血症，属于医源性高催乳素血症，其症状为女性会出现多毛、骨质疏松、月经周期紊乱，甚至闭经不育等，男性则会出现乳房发育泌乳、阳萎、精子发育障碍导致不孕等。这些不良反应降低了患者的服药依从性，严重影响了精神分裂症的有效治愈率［1］。现阶段实验室可通过化学发光免疫分析法精确的测定PRL 水平。

1 催乳素的调节机制

PRL 不仅由垂体前叶嗜酸性细胞［2］分泌，身体的其它器官和组织也能分泌PRL，例如下丘脑、端脑、脑干、脊髓、脉络丛、乳腺及其一些免疫细胞和其周围的器官等等［3］。其释放受下丘脑区域的两类物质即催乳素释放因子(PRF)和催乳素抑制因子(PIF)双重调控［4］。催乳素释放因子主要包括促甲状腺激素释放激素(TPH)、血管活性肠肽(VIP)、血管紧张素Ⅱ、阿片类物质，这些因子均能刺激PRL的分泌。催乳素抑制因子主要是多巴胺(DA)。

目前分子生物学的发展已经将多巴胺受体分为D1 受体家族和D2 受体家族，其中D1 家族受体包括D1 和D5 亚型;D2 受体家族包括D2、D3 和D4亚型。现代认为，DA 在颅内主要通过以下4 条通道发挥效应:①黑质纹状体通路，涉及运动的控制，其变性可引起以震颤、强直和运动减少为特征的帕金森病;②中脑皮质束通路涉及学习和记忆;③中脑边缘束通路与动机行为有关;④漏斗结节束通路，多巴胺对PRL 的抑制主要通过该通路来完成，多巴胺由脑室旁核和弓状核所分泌，对细胞起到张力性抑制作用，多巴胺与泌乳细胞膜上的多巴胺D2 受体结合，激活抑制PRL 的基因转录，进而抑制PRL 的分泌。PRL 有自身的短反馈，当PRL 水平升高，它能增加正中隆起突触小体释放DA 的量，进而调节PRL 的表达。

2 典型抗精神病药对催乳素的影响

典型抗精神病药对多巴胺能通路的阻断缺乏特异性，阻断了漏斗结节通路的多巴胺D2 受体，使催乳素抑制因子DA 无法发挥作用，因为PRL 的分泌受下丘脑垂体漏斗结节束通路DA 能神经元的直接抑制性调节，DA 拮抗进而导致PRL 的过量分泌。国外也有相关研究发现［5］，精神病患者的PRL 升高现象与典型抗精神病药物的治疗有关，与自身精神疾病无关，且血清PRL 的升高幅度与药物的效价强度成正比。最典型的药物就是氟哌啶醇和氯丙嗪，通过与D2 受体的强亲和力表现，引起PRL 分泌大幅度升高。

3 非典型抗精神病药物对催乳素的影响

一般来说，非典型抗精神病药物相比典型抗精神病药，大多数种类不影响或轻度影响PRL 分泌，只有个别种类会引起高水平的催乳素血症。这是因为大多数非典型抗精神病药特异性只阻断中脑边缘系统和中脑皮质通路，对漏斗结节通路几乎不阻断，但参与调节5－羟色胺(5－HT)通路和受体亦有间接影响PRL 分泌的作用。常见非典型抗精神病药物如氯氮平、齐拉西酮等引起高催乳素血症的病例均少见［6］。利培酮［7］、奥氮平［7］、氨磺必利［8］等会引起精神病患者的PRL 升高，其中利培酮对PRL 水平的影响幅度又是奥氮平的两倍，即使是最初始的低剂量也会导致患者PRL 水平上升明显［9］。阿力哌唑是目前应用于临床的一种新型非典型抗精神病药物。值得一提的是在大多数研究中，阿立哌唑不会引起患者PRL 增高，无论是在首发患者还是复发患者，PRL 变化均无显著性差异［10］;甚至发现服用阿立哌唑的研究组PRL 水平会低于安慰剂组［11］。

4 阿立哌唑的研究

4.1 阿立哌唑降低催乳素的原理

阿立哌唑属喹啉衍生物，为第3 代非典型抗精神病药物，为多巴胺受体部分激动剂，对多巴胺D2受体有部分激动作用，同时对突触后膜D2 受体有拮抗作用［12］，阿立哌唑作为部分激动剂的不同功能活动受其内在活性、受体亲和力和内源性神经递质水平的影响，被认为是多巴胺系统稳定剂［13］。阿立哌唑可以在多巴胺活动过度时降低其神经传递，而非全部阻断，可以改善其阳性症状;反之在多巴胺功能低下时起刺激作用，增加其神经传递而改善其隐性认知和抑郁症状，这样可有效地拮抗其他抗精神病药对D2 受体的阻滞作用，从而维持PRL 自身负性短反馈调节机制的完整性。另外，阿立哌唑也可能能够原发性地抑制垂体前叶PRL 分泌。基于上述精神病药物药理学基础，合并阿立哌唑可改善抗精神病药因D2 受体阻断所致的高催乳素血症［14］，这一结论同样适用于儿童和青少年患者［15］。

4.2 阿立哌唑改善药源性高催乳素血症的研究报道

4.2.1 阿立哌唑治疗典型抗精神病药所致高催乳素血症 Shim 等学者证实，联合阿立哌唑辅助治疗(前4 周15 mg/d，后4 周30 mg/d)，可以有效降低因服用氟哌啶醇导致的高催乳素水平，其中88.5%的患者的PRL 水平降至正常范围，且安全性很高［16］。国内也有相关研究认为，阿立哌唑可安全有效的治疗氟哌啶醇所致的高催乳素血症，只不过阿立哌唑的联合剂量为5mg/d［17］。国内还有报道，合并用5mg/d 的阿立哌唑可改善氯丙嗪所致的高催乳素血症，研究同时显示，阿立哌唑的使用未对原有精神症状的治疗产生不利的影响，同时由于实验中阿立哌唑剂量较低，不良反应的发生率与安慰剂组相似，说明该方案有很好的安全性［18］。

4.2.2 阿立哌唑治疗非典型抗精神病药所致高催乳素血症 近年来，有报道合用阿立哌唑可治疗非典型抗精神病药所致高催乳素血症［19］，例如利培酮联合阿立哌唑治疗精神病患者，可有效降低其PRL水平，日本科学家Yasui－Furukori 对16名口服利培酮的女性精神病患者加以3～12mg/d 的阿立哌唑辅助治疗，发现3mg/d 的剂量就能使PRL 下降，但是要想达到最佳效果，阿立哌唑剂量至少要在6mg/d 以上，12mg/d 的剂量能使PRL 下降幅度最大，达到63%，并发现有些患者在阿立哌唑12mg/d 的剂量下改善了闭经症状［20］;科学家Ziadi Trives M 也做过相关研究，通过阿立哌唑辅助治疗因注射利培酮长效针而出现高催乳素血症的精神科患者，13名患者中有12人出现了PRL 水平下降，平均下降幅度在52%，该研究中的阿立哌唑给药剂量是5mg/d［21］。我国研究人员在此方面也做过相关的报道，中国台湾科学家Lu ML 等人分别在联合阿立哌唑用药前、联合阿立哌唑用药中和4 周后完全停用最初的抗精神病药物(利培酮或舒必利)这3 个时间点测定PRL 浓度，分别是97.0 ng/ml，27.2 ng/ml和12.2 ng/ml，其中在联合阿立哌唑用药中PRL 浓度就达到了女性的正常范围，他们给患者服用的阿立哌唑平均剂量为18.5 mg/d［22］。河北省精神卫生中心的周医生等人在原有利培酮剂量不变的前提下，给以精神病患者10 mg/d 的阿立哌唑，同时观察病人的不良反应，经过3 个月实验最终证实阿立哌唑可安全、有效的降低利培酮所引起的高催乳素血症［23］。另外，有研究报道合并10 mg/d 的阿立哌唑也能有效的改善女性精神病患者因服用奥氮平所致的体重增加和PRL 水平升高［24］。特别指出的是阿立哌唑治疗抗精神病药所致高催乳素血症的效果，跟患者最先服用的药物特性也有很大关系，其中阿立哌唑对治疗苯甲酰胺类抗精神病药(氨磺必利)引起的高催乳素血症就没有太大效果［25］。

5 总结与展望

阿立哌唑作为第3 代非典型抗精神病药物，因其毒副作用小，无明显的锥体外系反应，已在临床广为使用。现阶段国内外科学家通过大量数据已经证实阿立哌唑因其特有的药物机理可有效降低抗精神病药物所致高催乳素血症。值得注意的是，阿立哌唑治疗不同抗精神病药物所致高催乳素血症的最佳剂量，国内、外还没有统一。

因为存在着个体差异(年龄、性别、机体状况、遗传、种族等)，同样剂量的药物用于患同种疾病的不同病人，其疗效往往相差很大，有的表现为药到病除，恰到好处;有的疗效一般，病况稍见好转;而有的却疗效不好。其毒副作用表现也不一样，有的几乎无副作用或轻微;有的却严重中毒;还有不同国家，不同生产厂家在药物的制造、处理提纯方面有差别，而且由于制造机器的不同，药物的成份配比方面也会有差别。所以现阶段有检测能力的医院选用血清药物浓度代替传统的药物剂量来作为病人治疗的依据，其中因高效液相色谱法测定药物浓度的精准度高［26］，已获得广泛医疗机构的认可。

如果能结合多巴胺和其D2 受体的变化，探索出阿立哌唑治疗精神病患者因抗精神病药物所致高催乳素血症的最佳血清药物浓度，可为临床医师调整用药方案提供科学依据。临床医师可根据血药浓度调整剂量，充分发挥精神科药物的治疗作用，大大提高了精神疾病的控制率，避免了不合理的联合用药，并且大幅度缩短了临床医师摸索用药剂量的时间，为患者制订合理的给药方案。在治疗精神疾病的同时，最大幅度减少药物副作用，尤其是对年轻的患者，控制药源性高催乳素血症尤为重要。

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