35例肾移植患者他克莫司血药浓度监测分析

马爱玲+赵宁民+赵红卫+秦玉花+张海峰+王漪檬

[摘要] 目的 分析肾移植患者不同时期他克莫司血药浓度与用药量的关系，为他克莫司的使用提供参考。 方法 对我院2013年4月～2014年3月35例肾移植患者进行长期血药浓度监测，统计分析术后时间、用药剂量等因素与他克莫司血药浓度的关系。 结果 35例肾移植患者血药浓度监测共计195次，血药浓度个体差异较大。肾移植手术1个月后，他克莫司用药剂量、血药浓度较高，超过1个月后血药浓度控制在4～8ng/mL较为理想。 结论 他克莫司治疗窗较窄，建议服药期间进行他克莫司血药浓度监测。

[关键词] 肾移植；他克莫司；血药浓度

[中图分类号] R669.2 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2014）23-50-03

他克莫司是一种脂溶性大环内酯类免疫抑制剂，具有较强的免疫抑制作用，临床上用于防止肝、肾移植后的免疫排斥反应[1-3]。由于该药的生物利用度较低，药动学个体差异大，具有较强的肝、肾毒性，所以应用时需监测其血药浓度和患者的血清肌酐浓度的变化，以判断是否发生肾毒性[4]。本研究对我院2013年4月～2014年3月35例肾移植患者进行长期血药浓度监测，统计分析术后时间、用药剂量等因素与他克莫司血药浓度的关系，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2013年4月～2014年3月在我院进行肾移植术患者35例，男26例，女9例，年龄19～46岁。平均（32.4±6.8）岁，平均体重（62.56±5.38）kg。

1.2 方法

术后常规使用他克莫司、霉酚酸酯、地塞米松三联免疫抑制治疗方案。他克莫司初始剂量：体重小于60kg，0.5～1.5mg/bid；体重大于60 kg，2～3mg/bid。一周后查血药浓度，依据血药浓度，结合临床表现和实验室检查指标，及时调整用药剂量。

1.3 血样采集方法

患者服用他克莫司达稳态后，于清晨服药前采集静脉血2mL，置于含EDTA-K2真空抗凝采血管中，当日检测他克莫司谷浓度（C0）。

1.4 血药浓度测定方法

所有样本均采用EMIT-2000均相酶免疫法进行测定，仪器为德国Siemens公司的全自动药物检测分析仪Viva-E。首先精密吸取200μL样本置于1.5mL离心管中，依次加入200μL甲醇及50μL样品前处理液，涡旋混匀1min，15000r/min离心5min，取300μL上清液进样检测。该方法的标准曲线范围为0～50ng/mL。每天样本测定前均需进行质控品的测定，质控在可信范围（±15%）内方可测定样本，若质控超出可信范围则需重新定标。

1.5 统计方法

应用SPSS20.0软件进行处理。计量资料以（）表示，组间比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 他克莫司血药浓度测定结果

2013年4月～2014年3月在我院进行肾移植的患者35例，统计期间共监测血药浓度195例次，血药浓度分布频次见表1。其中171例次在3～15ng/mL范围内，占总检测例次的87.7%。

2.2 移植后不同时间他克莫司血药浓度测定结果

分析35例肾移植患者术后他克莫司血药浓度监测结果，分为四组进行考察，分别考察术后1个月、2～3个月、4～6个月、>7个月四组结果，1个月内监测较为频繁，移植超过1个月后大约每个月进行一次浓度监测，个别患者监测较为频繁，血药浓度较为稳定，但有的患者监测次数少，血药浓度波动较大。分析血药浓度监测结果，术后1个月他克莫司血药较高，分布为（9.7±3.4）ng/mL；术后超过1个月血药浓度分别为（6.1±2.3）ng/mL；（5.8±2.0）ng/mL；（6.2±2.1）ng/mL。术后1个月血药浓度与2～3个月、4～6个月、>7个月三组数据分别进行t检验，t=3.21，4.09，3.15，P均<0.05，差异有统计学意义；2～3个月与4～6个月、2～3个月与>7个月、4～6个月与>7个月三组数据分别进行t检验，t=0.89，0.45，1.02，P值分别为0.69、0.58、0.30，P均>0.05，差异无统计学意义。

2.3 患者用药量与血药浓度结果分析

35例肾移植患者术后给予他克莫司治疗，初始剂量：体重小于60kg，0.5～1.5mg/bid；体重大于60kg，2～3mg/bid。一周后查血药浓度，依据血药浓度、肝肾功能等检验结果来调整用药剂量。用药剂量与血药浓度经过一段时间稳定后，观察患者用药剂量与血药浓度，发现血药浓度个体差异较大，35例患者中有16例患者用药量与初始计量规律（体重小于60kg，0.5～1.5mg/bid；体重大于60kg，2～3mg/bid）不符合。其中某两位男性患者，一位经过血药浓度监测以及用药量的调整，用药方案定为2.5mg/bid，另一位患者用药方案定为0.5mg/bid。

3 讨论

本研究结果显示，肾移植术后不同时期他克莫司有效浓度低于国外报道的浓度范围[5]，可能与患者的遗传、生理、病理及联合用药等因素有关，因此不能照搬国外文献的剂量和浓度。根据肾移植术后他克莫司血药浓度与临床情况分析，本研究认为肾移植术后采用他克莫司+霉酚酸酯+地塞米松三联免疫抑制治疗方案进行治疗时，采用EMIT-2000均相酶免疫法测定他克莫司全血谷浓度，其理想的治疗浓度范围为：术后1个月内为6～13ng/mL，术后1个月后浓度4～8ng/mL，此浓度既能达到满意的免疫抑制效果，又能减少的不良反应。

影响他克莫司的因素很多，除术后时间外，性别、年龄、血红蛋白谷丙转氨酶、胆红素、血肌酐水平以及激素用量等因素也在术后不同时间段对他克莫司的体内吸收、代谢具有一定影响[6]。另外，药物基因组学也是影响他克莫司血药浓度差异的重要因素[7]。本研究在统计分析期间发现肾移植术后采用他克莫司初始剂量：体重小于60kg，0.5～1.5mg/bid；体重大于60kg，2～3mg/bid。检测血药浓度只有部分患者能够达到理想治疗浓度，经过用药剂量调整，将患者血药浓度调到理想治疗浓度时，个别患者用药量差异较大，如本研究中两患者身高、体重等基础信息相差不大，但是用药剂量差异高达5倍，由此可见，服药期间进行他克莫司血药浓度监测十分必要。

[参考文献]

[1] 张弋，付鹏，郑虹，等.他克莫司在151例肝移植受者的常规监测的群体药动学研究[J].中国药学杂志，2008，43（24）：1897-1902.

[2] 邹素兰，蒋艳，陈荣.肾移植患者他克莫司血药浓度监测的临床分析[J].中国药房，2012，23（42）：3966-3967.

[3] 辛华雯，李罄，吴笑春，等.肾移植患者全血他克莫司浓度监测结果分析[J].药物流行病学杂志，2008，17（1）：17-19.

[4] 任斌，黎曙霞，洪晓丹，等.80例肾移植患者他克莫司血药浓度数据分析[J].中国药房，2004，15（11）：682-683.

[5] Sewing KF.Pharmacokinetics，dosing principles，and blood level monitoring of FK506[J].Transplant Proc，1994，26 （6）：3267.

[6] 张鑫，刘志红，郑敬民，等.肾移植患者他克莫司血药浓度的影响因素[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2005，14（4）：333-338.

[7] 付绍杰，王彦斌，于立新，等.肾移植受者他克莫司剂量/浓度个体差异影响因素及其变化规律[J].南方医科大学学报，2008，28（12）：2161-2164.

（收稿日期：2014-08-29）endprint

[摘要] 目的 分析肾移植患者不同时期他克莫司血药浓度与用药量的关系，为他克莫司的使用提供参考。 方法 对我院2013年4月～2014年3月35例肾移植患者进行长期血药浓度监测，统计分析术后时间、用药剂量等因素与他克莫司血药浓度的关系。 结果 35例肾移植患者血药浓度监测共计195次，血药浓度个体差异较大。肾移植手术1个月后，他克莫司用药剂量、血药浓度较高，超过1个月后血药浓度控制在4～8ng/mL较为理想。 结论 他克莫司治疗窗较窄，建议服药期间进行他克莫司血药浓度监测。

[关键词] 肾移植；他克莫司；血药浓度

[中图分类号] R669.2 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2014）23-50-03

他克莫司是一种脂溶性大环内酯类免疫抑制剂，具有较强的免疫抑制作用，临床上用于防止肝、肾移植后的免疫排斥反应[1-3]。由于该药的生物利用度较低，药动学个体差异大，具有较强的肝、肾毒性，所以应用时需监测其血药浓度和患者的血清肌酐浓度的变化，以判断是否发生肾毒性[4]。本研究对我院2013年4月～2014年3月35例肾移植患者进行长期血药浓度监测，统计分析术后时间、用药剂量等因素与他克莫司血药浓度的关系，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2013年4月～2014年3月在我院进行肾移植术患者35例，男26例，女9例，年龄19～46岁。平均（32.4±6.8）岁，平均体重（62.56±5.38）kg。

1.2 方法

术后常规使用他克莫司、霉酚酸酯、地塞米松三联免疫抑制治疗方案。他克莫司初始剂量：体重小于60kg，0.5～1.5mg/bid；体重大于60 kg，2～3mg/bid。一周后查血药浓度，依据血药浓度，结合临床表现和实验室检查指标，及时调整用药剂量。

1.3 血样采集方法

患者服用他克莫司达稳态后，于清晨服药前采集静脉血2mL，置于含EDTA-K2真空抗凝采血管中，当日检测他克莫司谷浓度（C0）。

1.4 血药浓度测定方法

所有样本均采用EMIT-2000均相酶免疫法进行测定，仪器为德国Siemens公司的全自动药物检测分析仪Viva-E。首先精密吸取200μL样本置于1.5mL离心管中，依次加入200μL甲醇及50μL样品前处理液，涡旋混匀1min，15000r/min离心5min，取300μL上清液进样检测。该方法的标准曲线范围为0～50ng/mL。每天样本测定前均需进行质控品的测定，质控在可信范围（±15%）内方可测定样本，若质控超出可信范围则需重新定标。

1.5 统计方法

应用SPSS20.0软件进行处理。计量资料以（）表示，组间比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 他克莫司血药浓度测定结果

2013年4月～2014年3月在我院进行肾移植的患者35例，统计期间共监测血药浓度195例次，血药浓度分布频次见表1。其中171例次在3～15ng/mL范围内，占总检测例次的87.7%。

2.2 移植后不同时间他克莫司血药浓度测定结果

分析35例肾移植患者术后他克莫司血药浓度监测结果，分为四组进行考察，分别考察术后1个月、2～3个月、4～6个月、>7个月四组结果，1个月内监测较为频繁，移植超过1个月后大约每个月进行一次浓度监测，个别患者监测较为频繁，血药浓度较为稳定，但有的患者监测次数少，血药浓度波动较大。分析血药浓度监测结果，术后1个月他克莫司血药较高，分布为（9.7±3.4）ng/mL；术后超过1个月血药浓度分别为（6.1±2.3）ng/mL；（5.8±2.0）ng/mL；（6.2±2.1）ng/mL。术后1个月血药浓度与2～3个月、4～6个月、>7个月三组数据分别进行t检验，t=3.21，4.09，3.15，P均<0.05，差异有统计学意义；2～3个月与4～6个月、2～3个月与>7个月、4～6个月与>7个月三组数据分别进行t检验，t=0.89，0.45，1.02，P值分别为0.69、0.58、0.30，P均>0.05，差异无统计学意义。

2.3 患者用药量与血药浓度结果分析

35例肾移植患者术后给予他克莫司治疗，初始剂量：体重小于60kg，0.5～1.5mg/bid；体重大于60kg，2～3mg/bid。一周后查血药浓度，依据血药浓度、肝肾功能等检验结果来调整用药剂量。用药剂量与血药浓度经过一段时间稳定后，观察患者用药剂量与血药浓度，发现血药浓度个体差异较大，35例患者中有16例患者用药量与初始计量规律（体重小于60kg，0.5～1.5mg/bid；体重大于60kg，2～3mg/bid）不符合。其中某两位男性患者，一位经过血药浓度监测以及用药量的调整，用药方案定为2.5mg/bid，另一位患者用药方案定为0.5mg/bid。

3 讨论

本研究结果显示，肾移植术后不同时期他克莫司有效浓度低于国外报道的浓度范围[5]，可能与患者的遗传、生理、病理及联合用药等因素有关，因此不能照搬国外文献的剂量和浓度。根据肾移植术后他克莫司血药浓度与临床情况分析，本研究认为肾移植术后采用他克莫司+霉酚酸酯+地塞米松三联免疫抑制治疗方案进行治疗时，采用EMIT-2000均相酶免疫法测定他克莫司全血谷浓度，其理想的治疗浓度范围为：术后1个月内为6～13ng/mL，术后1个月后浓度4～8ng/mL，此浓度既能达到满意的免疫抑制效果，又能减少的不良反应。

影响他克莫司的因素很多，除术后时间外，性别、年龄、血红蛋白谷丙转氨酶、胆红素、血肌酐水平以及激素用量等因素也在术后不同时间段对他克莫司的体内吸收、代谢具有一定影响[6]。另外，药物基因组学也是影响他克莫司血药浓度差异的重要因素[7]。本研究在统计分析期间发现肾移植术后采用他克莫司初始剂量：体重小于60kg，0.5～1.5mg/bid；体重大于60kg，2～3mg/bid。检测血药浓度只有部分患者能够达到理想治疗浓度，经过用药剂量调整，将患者血药浓度调到理想治疗浓度时，个别患者用药量差异较大，如本研究中两患者身高、体重等基础信息相差不大，但是用药剂量差异高达5倍，由此可见，服药期间进行他克莫司血药浓度监测十分必要。

[参考文献]

[1] 张弋，付鹏，郑虹，等.他克莫司在151例肝移植受者的常规监测的群体药动学研究[J].中国药学杂志，2008，43（24）：1897-1902.

[2] 邹素兰，蒋艳，陈荣.肾移植患者他克莫司血药浓度监测的临床分析[J].中国药房，2012，23（42）：3966-3967.

[3] 辛华雯，李罄，吴笑春，等.肾移植患者全血他克莫司浓度监测结果分析[J].药物流行病学杂志，2008，17（1）：17-19.

[4] 任斌，黎曙霞，洪晓丹，等.80例肾移植患者他克莫司血药浓度数据分析[J].中国药房，2004，15（11）：682-683.

[5] Sewing KF.Pharmacokinetics，dosing principles，and blood level monitoring of FK506[J].Transplant Proc，1994，26 （6）：3267.

[6] 张鑫，刘志红，郑敬民，等.肾移植患者他克莫司血药浓度的影响因素[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2005，14（4）：333-338.

[7] 付绍杰，王彦斌，于立新，等.肾移植受者他克莫司剂量/浓度个体差异影响因素及其变化规律[J].南方医科大学学报，2008，28（12）：2161-2164.

（收稿日期：2014-08-29）endprint

[摘要] 目的 分析肾移植患者不同时期他克莫司血药浓度与用药量的关系，为他克莫司的使用提供参考。 方法 对我院2013年4月～2014年3月35例肾移植患者进行长期血药浓度监测，统计分析术后时间、用药剂量等因素与他克莫司血药浓度的关系。 结果 35例肾移植患者血药浓度监测共计195次，血药浓度个体差异较大。肾移植手术1个月后，他克莫司用药剂量、血药浓度较高，超过1个月后血药浓度控制在4～8ng/mL较为理想。 结论 他克莫司治疗窗较窄，建议服药期间进行他克莫司血药浓度监测。

[关键词] 肾移植；他克莫司；血药浓度

[中图分类号] R669.2 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2014）23-50-03

他克莫司是一种脂溶性大环内酯类免疫抑制剂，具有较强的免疫抑制作用，临床上用于防止肝、肾移植后的免疫排斥反应[1-3]。由于该药的生物利用度较低，药动学个体差异大，具有较强的肝、肾毒性，所以应用时需监测其血药浓度和患者的血清肌酐浓度的变化，以判断是否发生肾毒性[4]。本研究对我院2013年4月～2014年3月35例肾移植患者进行长期血药浓度监测，统计分析术后时间、用药剂量等因素与他克莫司血药浓度的关系，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2013年4月～2014年3月在我院进行肾移植术患者35例，男26例，女9例，年龄19～46岁。平均（32.4±6.8）岁，平均体重（62.56±5.38）kg。

1.2 方法

术后常规使用他克莫司、霉酚酸酯、地塞米松三联免疫抑制治疗方案。他克莫司初始剂量：体重小于60kg，0.5～1.5mg/bid；体重大于60 kg，2～3mg/bid。一周后查血药浓度，依据血药浓度，结合临床表现和实验室检查指标，及时调整用药剂量。

1.3 血样采集方法

患者服用他克莫司达稳态后，于清晨服药前采集静脉血2mL，置于含EDTA-K2真空抗凝采血管中，当日检测他克莫司谷浓度（C0）。

1.4 血药浓度测定方法

所有样本均采用EMIT-2000均相酶免疫法进行测定，仪器为德国Siemens公司的全自动药物检测分析仪Viva-E。首先精密吸取200μL样本置于1.5mL离心管中，依次加入200μL甲醇及50μL样品前处理液，涡旋混匀1min，15000r/min离心5min，取300μL上清液进样检测。该方法的标准曲线范围为0～50ng/mL。每天样本测定前均需进行质控品的测定，质控在可信范围（±15%）内方可测定样本，若质控超出可信范围则需重新定标。

1.5 统计方法

应用SPSS20.0软件进行处理。计量资料以（）表示，组间比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 他克莫司血药浓度测定结果

2013年4月～2014年3月在我院进行肾移植的患者35例，统计期间共监测血药浓度195例次，血药浓度分布频次见表1。其中171例次在3～15ng/mL范围内，占总检测例次的87.7%。

2.2 移植后不同时间他克莫司血药浓度测定结果

分析35例肾移植患者术后他克莫司血药浓度监测结果，分为四组进行考察，分别考察术后1个月、2～3个月、4～6个月、>7个月四组结果，1个月内监测较为频繁，移植超过1个月后大约每个月进行一次浓度监测，个别患者监测较为频繁，血药浓度较为稳定，但有的患者监测次数少，血药浓度波动较大。分析血药浓度监测结果，术后1个月他克莫司血药较高，分布为（9.7±3.4）ng/mL；术后超过1个月血药浓度分别为（6.1±2.3）ng/mL；（5.8±2.0）ng/mL；（6.2±2.1）ng/mL。术后1个月血药浓度与2～3个月、4～6个月、>7个月三组数据分别进行t检验，t=3.21，4.09，3.15，P均<0.05，差异有统计学意义；2～3个月与4～6个月、2～3个月与>7个月、4～6个月与>7个月三组数据分别进行t检验，t=0.89，0.45，1.02，P值分别为0.69、0.58、0.30，P均>0.05，差异无统计学意义。

2.3 患者用药量与血药浓度结果分析

35例肾移植患者术后给予他克莫司治疗，初始剂量：体重小于60kg，0.5～1.5mg/bid；体重大于60kg，2～3mg/bid。一周后查血药浓度，依据血药浓度、肝肾功能等检验结果来调整用药剂量。用药剂量与血药浓度经过一段时间稳定后，观察患者用药剂量与血药浓度，发现血药浓度个体差异较大，35例患者中有16例患者用药量与初始计量规律（体重小于60kg，0.5～1.5mg/bid；体重大于60kg，2～3mg/bid）不符合。其中某两位男性患者，一位经过血药浓度监测以及用药量的调整，用药方案定为2.5mg/bid，另一位患者用药方案定为0.5mg/bid。

3 讨论

本研究结果显示，肾移植术后不同时期他克莫司有效浓度低于国外报道的浓度范围[5]，可能与患者的遗传、生理、病理及联合用药等因素有关，因此不能照搬国外文献的剂量和浓度。根据肾移植术后他克莫司血药浓度与临床情况分析，本研究认为肾移植术后采用他克莫司+霉酚酸酯+地塞米松三联免疫抑制治疗方案进行治疗时，采用EMIT-2000均相酶免疫法测定他克莫司全血谷浓度，其理想的治疗浓度范围为：术后1个月内为6～13ng/mL，术后1个月后浓度4～8ng/mL，此浓度既能达到满意的免疫抑制效果，又能减少的不良反应。

影响他克莫司的因素很多，除术后时间外，性别、年龄、血红蛋白谷丙转氨酶、胆红素、血肌酐水平以及激素用量等因素也在术后不同时间段对他克莫司的体内吸收、代谢具有一定影响[6]。另外，药物基因组学也是影响他克莫司血药浓度差异的重要因素[7]。本研究在统计分析期间发现肾移植术后采用他克莫司初始剂量：体重小于60kg，0.5～1.5mg/bid；体重大于60kg，2～3mg/bid。检测血药浓度只有部分患者能够达到理想治疗浓度，经过用药剂量调整，将患者血药浓度调到理想治疗浓度时，个别患者用药量差异较大，如本研究中两患者身高、体重等基础信息相差不大，但是用药剂量差异高达5倍，由此可见，服药期间进行他克莫司血药浓度监测十分必要。

[参考文献]

[1] 张弋，付鹏，郑虹，等.他克莫司在151例肝移植受者的常规监测的群体药动学研究[J].中国药学杂志，2008，43（24）：1897-1902.

[2] 邹素兰，蒋艳，陈荣.肾移植患者他克莫司血药浓度监测的临床分析[J].中国药房，2012，23（42）：3966-3967.

[3] 辛华雯，李罄，吴笑春，等.肾移植患者全血他克莫司浓度监测结果分析[J].药物流行病学杂志，2008，17（1）：17-19.

[4] 任斌，黎曙霞，洪晓丹，等.80例肾移植患者他克莫司血药浓度数据分析[J].中国药房，2004，15（11）：682-683.

[5] Sewing KF.Pharmacokinetics，dosing principles，and blood level monitoring of FK506[J].Transplant Proc，1994，26 （6）：3267.

[6] 张鑫，刘志红，郑敬民，等.肾移植患者他克莫司血药浓度的影响因素[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2005，14（4）：333-338.

[7] 付绍杰，王彦斌，于立新，等.肾移植受者他克莫司剂量/浓度个体差异影响因素及其变化规律[J].南方医科大学学报，2008，28（12）：2161-2164.

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