散发性脑淀粉样血管病的危险因素及治疗方法的研究进展

曾凡，王延江

脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）是指淀粉样蛋白在软脑膜和脑皮质血管，尤其是脑小动脉和毛细血管内沉积为特征的一种脑血管病变[1]。CAA分为遗传性和散发性两种类型，病理机制涉及包括β淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）、胱抑素C、朊蛋白、ABri/ADan蛋白、甲状腺素运载蛋白（transthyretin）、凝溶胶蛋白（gelsolin）和免疫球蛋白轻链淀粉样蛋白在内的多种不同类型的淀粉样蛋白[2]。其中散发性CAA主要与Aβ相关，是最常见的CAA类型；其他类型淀粉样蛋白的编码基因突变可导致遗传性CAA。散发性CAA是一种老年人中常见的颅内微血管病，80%以上的阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）患者和30%年龄大于60岁的非痴呆老年人均存在散发性CAA[3-4]。目前尚无有效的CAA防治方法。本文主要探讨散发性CAA危险因素及防治方法的相关研究进展。

1 脑内产生CAA及相关病变的主要机制

脑内的Aβ主要包括Aβ40和Aβ42，主要由神经元和脑内其他细胞产生，具有神经毒性，沉积在脑内胞外间隙和血管壁，损害神经元和血管壁。脑内Aβ的水平取决于产生和清除之间的平衡，Aβ清除机制在老龄化等病理条件下均受到不同程度的影响，导致Aβ清除障碍而沉积于脑内[5-6]。Aβ42更容易相互聚集，沉积在脑实质内形成老年斑；而Aβ40不易聚集，往往在通过毛细血管基底膜和脑内动脉壁中膜时沉积在血管壁，从而导致CAA形成。

脑内存在CAA表现时不一定会引起CAA相关病变（CAA-related disorders），因为后者产生的机制除了淀粉样蛋白沉积于脑血管壁以外，还包括继发性血管损伤（如破裂、阻塞、炎症、氧化应激损伤等）这一关键过程。在正常老年人脑中存在的轻度CAA可不表现任何症状，这种淀粉样蛋白沉淀通常被视为老龄化的一种特征表现。而中重度的CAA，即已产生继发性血管损伤时则可导致脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）、认知功能下降、脑白质病变、短暂局灶性神经系统表现等CAA相关病变。

2 CAA及相关病变的危险因素

CAA及相关病变的危险因素可分为遗传和非遗传因素两大类。研究表明ApoE基因同时是散发性CAA和AD的重要遗传危险因素，其中ε4等位基因同脑梗死相关，ε2等位基因则与CAA相关ICH和血肿扩大相关[7-8]；同时ε2/ε4基因型还会增加ICH早期复发的风险[9]。在颅脑外伤的患者中ε4等位基因携带者更易发生CAA[10]，提示遗传和环境因素相互作用可能影响CAA的发展。除了ApoE基因外，转化生长因子β1、早老蛋白1、α1-抗糜蛋白酶、脑啡肽酶、低密度脂蛋白受体相关蛋白、血管紧张素转化酶、补体受体1等蛋白的编码基因多态性都可能是CAA的遗传危险因素[2]。这些遗传因素在CAA发病机制中所发挥的生物学功能还有待进一步研究。

除了年龄增长和AD两大公认的危险因素外[11]，一些可干预的非遗传因素也可能促使CAA相关病变发生，主要包括高血压病和溶栓、抗凝或抗血小板药物的使用。研究表明降压治疗能够减少CAA相关ICH发生的风险[12]，同时尸检确诊CAA且存在ICH患者的高血压病患病率明显高于有CAA但未发生ICH的患者[13]，提示高血压病是造成CAA患者发生ICH的重要影响因素。高血压可能通过影响CAA相关血管病变（CAA-associated vasculopathies），尤其是引起纤维素样坏死促使ICH的发生和发展[2]。研究显示CAA是接受溶栓治疗的急性心肌梗死、肺栓塞、缺血性卒中患者或口服华法林人群发生ICH的危险因素[14]。阿司匹林等抗血小板药物的使用也与CAA相关脑叶微出血相关[15]。系统回顾发现在AD患者中未使用阿司匹林者均未发生ICH，而使用阿司匹林的患者有3.2%发生了ICH。由于AD脑内大多同时存在CAA，因此研究者推测使用阿司匹林可能会增加CAA相关ICH的发生风险[16]。

3 CAA治疗方法研究进展

CAA相关病变的发生主要包括淀粉样蛋白沉积于脑血管壁以及继发血管损伤两个重要过程。如何防止脑血管内Aβ沉积是CAA预防和治疗的第一步[2]。研究表明抗Aβ免疫治疗和一些天然多酚类物质有望通过减少Aβ产生、抑制Aβ沉积或促进Aβ清除，防止脑血管内的Aβ沉积。

3.1 免疫治疗 根据前期AD免疫治疗经验，为防止CAA中淀粉样蛋白沉积目前研究最多的仍是抗Aβ免疫治疗。免疫治疗是通过采用Aβ疫苗接种产生抗Aβ抗体（主动免疫治疗），或直接使用抗Aβ抗体（被动免疫治疗）抑制Aβ沉积、促进Aβ沉积的清除，从而实现防治CAA的作用。前期研究结果表明抗Aβ抗体在AD免疫治疗中整体效果不佳[17]。免疫抑制Aβ42能防止年轻APP转基因小鼠脑内老年斑的沉积，并清除老年转基因小鼠脑内的致密斑块[18]，而长期接受抗Aβ免疫治疗虽然可以清除Aβ斑块，却不能改善AD患者的认知功能，在治疗初期还会引起CAA加重、微出血、自身免疫性脑膜脑炎等并发症[19]。研究显示AD患者接受免疫治疗后脑内血管壁上斑块来源的Aβ42沉积量较未接受免疫治疗的AD患者显著增加[20]，这种加重的CAA病变同时累及脑皮质和软脑膜的动脉和小动脉。观察免疫治疗后不同时间节点的AD患者脑组织发现，在老年斑逐渐减少的同时血管壁Aβ42沉积逐渐加重，脑实质的可溶性Aβ水平也不断增加[20]。提示抗Aβ免疫治疗可能仅仅是造成脑内Aβ的重新分布而并不能将其有效清除。然而少数研究结果表明抗Aβ免疫治疗仍有望治疗AD。2例接受免疫治疗后长达5年AD患者的尸检结果显示除脑内老年斑大量减少外，CAA相关病变也非常轻微[20]。提示经过足够的时间，斑块来源的Aβ也许能通过血管周围淋巴回流途径清除。

一项研究分别在AD转基因小鼠脑室内或腹腔内注射抗Aβ抗体，发现二者均可减少脑实质内的老年斑沉积、星形胶质细胞活化和轴突变性，改善了小鼠的认知功能，但前者所需抗体剂量仅是后者的2%～10%；更重要的是较腹腔给药而言，脑室内给药总体上能够减轻CAA及其相关微出血[21]。提示两种给药途径可能涉及不同的Aβ清除机制，为AD和CAA的免疫治疗提供了新思路，抗Aβ免疫治疗应用于CAA治疗存在可能性。有研究采用多光子成像系统动态观察Tg2576转基因小鼠接受抗Aβ被动免疫治疗后脑内CAA的变化情况，发现从管壁有Aβ沉积的软脑膜血管内直接给药，可以在减少抗体剂量和治疗时间的前提下获得显著的CAA治疗效果[22]。上述动物研究提示抗Aβ的被动免疫治疗可能存在一个相对安全的治疗时间窗，而通过中枢（脑室内、脑血管内）直接给药的途径有可能在不引起血管病变等副作用的同时有效清除Aβ斑块并减轻CAA。

除上述动物实验外，一项关于人源化单克隆抗体ponezumab（PF-04360365）在CAA相关出血中的安全性、耐受性、药物代谢动力学和疗效的2期随机双盲安慰剂对照临床试验（NCT01821118，https://clinicaltrials.gov）也正在进行。ponezumab是一种针对Aβ40羧基端的抗体，最初开发时用于AD的免疫治疗。该抗体的安全性在AD临床试验中已经得到了初步验证，但其在CAA患者中的治疗效果和安全性尚有待进一步验证。

以转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β1转基因小鼠为CAA动物模型的研究发现经鼻腔给予黏膜免疫佐剂Protollin后能够激活巨噬细胞，并使巨噬细胞中胰岛素降解酶（insulin-degrading enzyme，IDE）表达上调，减轻小鼠脑内CAA相关病理改变及血脑屏障损害，同时改善了小鼠认知功能[23]。这提示巨噬细胞免疫调节剂有望成为一种减少CAA及其相关微出血，并改善认知功能的新型CAA免疫治疗方法。

3.2 天然多酚类物质 一些天然多酚类物质具有AD保护作用。表没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin-3-gallate，EGCG）是绿茶中最主要的多酚类成分，能通过抑制从无规则卷曲到β折叠的构象转变促进非毒性Aβ纤维的产生[24-25]。姜黄素（一种从姜黄根状茎中分离出的联苯酚）可降低AD转基因小鼠脑内老年斑沉积、不溶性和可溶性Aβ水平[26]，并能抑制Aβ寡聚化，促进非毒性Aβ纤维的形成从而减轻Aβ神经毒性[27-28]。白藜芦醇（resveratrol）是一种富含于红酒和多种植物中的非黄酮类多酚，能减轻Aβ诱导的神经毒性作用[29]，同时能够直接与Aβ单体和Aβ纤维结合，抑制Aβ聚集并将毒性寡聚体转变为非毒性产物[30-31]。此外，黄酮类物质、橄榄多酚等物质都具有一定程度的抑制Aβ聚集和清除Aβ作用。这些天然多酚类物质能否在CAA的预防或治疗中发挥安全有效的作用有待进一步研究。

3.3 控制非遗传危险因素 防止淀粉样蛋白沉积于血管壁固然重要，如何避免CAA诱导的血管损伤也应得到足够重视。如前所述，高血压病及使用溶栓、抗凝或抗血小板药物均是造成CAA相关ICH的非遗传危险因素，控制这些非遗传危险因素有利于避免CAA相关ICH的发生。然而，CAA导致受累血管受损和破裂的具体机制尚不清楚。CAA与平滑肌细胞死亡、内膜闭塞改变、透明变性、微动脉瘤形成、纤维素样坏死等血管病变相关，纤维素样坏死则与CAA相关ICH有着密切联系。沉积于血管壁的Aβ可以诱发炎性介质释放、补体系统激活、氧化应激损伤、血脑屏障通透性改变及细胞毒性等多个病理改变[32]。虽有证据表明ApoE ε2与CAA相关ICH和血管壁脆性增加关系密切，但目前尚不完全清楚ApoE在CAA发病机制中的作用。今后CAA相关病变的治疗方案可以从上述导致血管壁损伤的因素中寻找合适靶点。

3.4 依达拉奉 依达拉奉是目前广泛用于缺血性卒中的氧自由基清除剂。我们的近期研究发现依达拉奉能与Aβ结合，抑制Aβ聚集并促进已形成的Aβ纤维解聚；在动物实验中，依达拉奉可通过抑制Aβ沉积和拮抗APP的β剪切减轻AD转基因小鼠脑内Aβ沉积，减弱氧化应激损伤和神经炎症反应，抑制tau蛋白过度磷酸化，减少神经元死亡和轴突变性，最终改善小鼠认知功能[33]。而且还发现依达拉奉能在不增加脑内微出血的前提下显著改善小鼠脑内CAA[33]。由于氧化应激损伤是CAA相关血管病变的重要影响因素之一，依达拉奉作为一种安全性已得到证实的活性氧清除剂，有望成为新型CAA防治药物。

综上所述，虽然目前抗Aβ免疫治疗对AD的疗效不佳，但如果能找到合适的治疗时间窗、给药途径以及免疫调节剂，其在CAA中的应用还有很大的发展空间。此外，Aβ蛋白的25～35位氨基酸是其相互聚集、产生神经毒性的关键部位[34]，能否以此为靶点建立有效的CAA免疫治疗方式尚待研究。天然多酚类物质和临床药物依达拉奉对CAA的防治作用需要通过临床试验验证。同时，在控制CAA及相关病变危险因素的基础上，进一步探索CAA所致血管壁损伤的发生机制，亦对CAA防治具有重要意义。

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【点睛】

淀粉样蛋白沉积于脑血管壁、继发血管损伤两个关键致病过程是脑淀粉样血管病的防治靶点。