糖原贮积病1型患者卒中风险的研究现状

洪月慧，彭斌，邱正庆

糖原贮积病（glycogen storage disease，GSD）为糖原代谢障碍导致糖原在肝脏、肌肉、肾脏等组织器官中贮积所致的一组遗传代谢性疾病，多呈常染色体隐性遗传，根据酶缺陷不同，至少可分为12型，以GSD1型最常见，为葡萄糖-6-磷酸酶缺陷所致，多婴儿或儿童期起病，主要临床表现为低血糖和肝大，严重的低血糖、酸中毒等急性代谢紊乱是年幼患儿死亡的重要原因[1]。自20世纪70年代陆续引进持续夜间葡萄糖静点及生玉米淀粉等饮食疗法以来，患者急性代谢紊乱的病死率明显下降，平均寿命显著延长，如何防治远期并发症成为目前GSD1治疗的重要问题。GSD1早期可继发显著的高脂血症[1]，随年龄增长可能出现的肾功能不全、高血压等远期并发症[2-3]；近年国内一项对62例GSD1患儿治疗后随诊评估研究[4]显示：经严格的饮食治疗后，GSD1患儿的总胆固醇、甘油三酯水平无显著差异，可见严格的饮食疗法并不能完全纠正异常的生化指标；而高脂血症、高血压等均为动脉粥样硬化的危险因素，可能增加GSD1患儿的卒中风险[5]。但目前对GSD1与动脉粥样硬化、卒中的关系尚不明确，故本文对GSD1患者卒中风险的研究现状进行综述，以期对未来GSD1卒中风险评估及机制研究有更深入理解。

1 GSD1合并卒中的病例报道

临床上GSD1少见，新生儿中GSD1发病率约1/10 000[3]，目前关于GSD1合并卒中的报道很少，1969年Fine[6]首次报道1例GSD1患儿，该患儿突发偏瘫、偏盲，完善相关检查后排除低血糖、恶性肿瘤、感染等病因，由于未完成颅内影像学相关检查，故临床诊断为急性脑梗死。此后陆续有6例GSD1患者合并卒中的病例报道，其中土耳其某中心对79例儿童卒中病因分析的研究中[7]，发现1例为GSD1，但无详细描述。

除首个病例难以明确卒中类型外，6例病例报道中2例成年患者为一侧大脑中动脉或基底动脉狭窄为主的急性缺血性卒中[8-9]，4例儿童或青少年患者表现为缺血性卒中或反复短暂性脑缺血发作的moyamoya综合征[10-13]。

上述2例成年患者在幼年被确诊为GSD1，其中1例为27岁男性，以突发右侧肢体无力就诊，既往有高脂血症，高尿酸血症，吸烟史。磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）示基底动脉近端狭窄，狭窄部位远端扩张；颈动脉超声、大动脉造影、超声心动图及血管炎、自身免疫性疾病、梅毒等相关检查未见异常，综合考虑缺血性卒中与GSD1有关。另外1例为55岁男性，4个月内2次突发左侧肢体无力，既往有高血压病，因高脂血症接受辛伐他汀治疗；肾功能不全，接受透析治疗；冠状动脉支架植入术后。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示右侧大脑中动脉分布区多发新鲜梗死灶，MRA及计算机断层扫描血管造影（computed tomography angiography，CTA）示颅内动脉多发狭窄，右侧大脑中动脉近端重度狭窄，提示可能为大动脉粥样硬化性梗死。

4例moyamoya综合征患者均在婴儿或幼儿期确诊为GSD1。2例在儿童期发生卒中，2例在青少年期发生卒中，临床表现为反复短暂性头痛或肢体无力发作，其中1例儿童及1例青少年出现急性缺血性卒中。4例患者就诊时均无低血糖，有血脂异常，1例患者高血压2级。数字减影血管成像（digital subtraction angiography，DSA）检查示双侧颈内动脉远端或大脑中动脉近端重度狭窄，伴广泛侧支循环形成，符合moyamoya综合征表现。

2 GSD1合并卒中的可能机制

Moyamoya综合征和GSD1均为少见病，合并出现可能性小，故多数学者支持一元论，即GSD1可能并发moyamoya综合征，但确切机制尚不清楚，原因如下：①多数GSD1患者可继发高脂血症，随着时间延长，可能加速中等血管动脉粥样硬化形成，但这种作用相对轻微，且患儿肾动脉、肝动脉造影无动脉粥样硬化性表现亦无法支持该假设[10]；②部分GSD1患者血小板功能异常或继发vWF缺陷，表现为鼻衄、血尿、月经过多等出血倾向[14]，但目前尚无GSD1合并颅内出血性卒中的报道，故凝血功能障碍也难以解释；③高血压是脑血管病的危险因素，但这些患者血压大多正常或稍高于正常，且高血压持续时间短，不足以引起如此严重的颅内血管病变；④Pizzo[15]曾报道1例青少年GSD1患者行门-腔静脉分流后出现肺动脉高压的病例，组织活检示肺血管中膜肥厚，内膜纤维化，类似的病理改变也见于moyamoya病的受累脑血管，其机制尚不清楚，可能与来自肠道的血管活性胺经门-腔静脉分流直接进入肺部有关。但是，对于未行腔-门静脉分流的GSD1患者，颅内亦出现moyamoya综合征表现，则难以用血管活性物质来解释。

因GSD1早期即有显著高脂血症，远期可并发肾功能不全、高血压等动脉粥样硬化相关危险因素，部分学者推测动脉粥样硬化可能为GSD1并发卒中的重要病理生理机制。但是，目前对于GSD1是否易并发动脉粥样硬化尚存争议，我国相关研究较少，郭立琳等[4]分析62例GSD1儿童患者的心电图及超声心动图特点，发现17.7%患儿心电图异常，24.2%患儿超声心动图异常，且部分患儿超敏C-反应蛋白（hypersensitive C reactive protein，hsCRP）升高，故作者认为GSD1患者为心血管病的高危人群。关于GSD1与动脉粥样硬化关系的认识，目前国外研究可分为3个层面。

2.1 GSD1合并临床（症状性）动脉粥样硬化的研究 动脉粥样硬化因斑块形成、脱落可导致受累血管狭窄或闭塞，导致相应组织缺血的症状，症状性动脉粥样硬化包括卒中、冠状动脉硬粥样硬化性心脏病等，后者表现为心绞痛或心肌梗死，GSD1合并症状性动脉粥样硬化的研究可能提示GSD1为动脉粥样硬化的高危人群，可能需要临床干预。Talente等[16]开展了目前最大的评估成人GSD1并发症的研究，纳入美国和加拿大部分医学中心的GSD1患者共42例，平均年龄27.2岁（18～43岁），发现在高脂血症患者中，1例35岁患者曾有心肌梗死，1例35岁患者死于心力衰竭，心脏病理改变提示冠状动脉重度动脉粥样硬化。

Smit等[17]总结46例年龄在10岁以上的GSD1患者的远期结局（因GSD1大多婴儿或幼儿期起病、诊断，故10岁以上患者，即认为远期结局），发现患者高脂血症将持续存在并可能随年龄增长而加重，但无动脉粥样硬化的相关报道。

目前最大样本量的评估GSD1患者远期结局的研究即欧洲GSD1学会对288例GSD1患者长期随访研究[2]，发现患者平均年龄9.7岁（0.4～45.4岁），大部分患者均有显著的高脂血症，其中1例46岁女性患者组织活检提示动脉粥样硬化性病变，但病变部位不清，该患者由于终末期肾病在两次肾移植后死亡。6%的患者有高血压，平均年龄17岁（4～42岁）；13%患者有蛋白尿，平均年龄16岁（0.5～25岁），患病率随年龄增长而增加。4例患者有进展性肾小球病变，其中3例需透析治疗。该研究亦未肯定GSD1患者具有较高的动脉粥样硬化风险，欧洲学者们认为[5]年轻患者高胆固醇血症（高脂血症包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症）与早期动脉粥样硬化形成无关，不需要降胆固醇治疗，而对成年患者，可并发进行性肾功能不全，后者可加重高脂血症，在这种情况下，高脂血症在动脉粥样硬化形成中发挥重要作用，因此，对这些患者，若优化饮食及减少尿蛋白等治疗后血清胆固醇水平仍显著增高（＞8～10 mmol/L），可予他汀治疗，但目前尚无支持证据。

有趣的是，2010年杜克大学提出的关于GSD3的诊疗指南中也提出了动脉粥样硬化的问题，GSD3为葡萄糖分支酶缺陷所致，临床表现与GSD1相似，部分患者亦有长期高脂血症，但血脂升高程度往往较GSD1轻，该指南亦未肯定GSD1高脂血症与动脉粥样硬化、心血管病风险的关系，甚至倾向于认为它们之间相关性不大，因此并未推荐对GSD3患者进行常规降脂治疗及心脑血管病筛查[18]。

2.2 GSD1合并亚临床（无症状性、早期）动脉粥样硬化的研究 临床上缺少GSD1并发冠状动粥样硬化性心脏病、卒中等常见动脉粥样硬化并发症的报道，学者们推测原因可能是GSD1患者可早期死于急性代谢紊乱，而动脉粥样硬化从形成至导致并发症，需较长时间，早期动脉粥样硬化可能尚未引起临床症状而被忽视。Carvalho[19]报道了5例GSD1患者的临床资料，其中1例51岁男性患者，30岁时诊断为成年型GSD1，存在动脉粥样硬化斑块形成即前侧壁心肌缺血。除了高脂血症外，还合并高血压、轻度肾功能不全和高尿酸血症。因此学者们推测GSD1患者可能并发亚临床动脉粥样硬化。

目前用于筛查早期动脉粥样硬化的方法有许多，传统方法包括：①反映动脉粥样硬化早期血管功能改变的高分辨率血管超声：如肱动脉反应性，即短暂缺血后，血管内皮可介导动脉扩张，称为内皮依赖的血管扩张，在动脉粥样硬化早期，内皮功能受损，表现为缺血后动脉扩张受限，利用高分辨率超声可探测静息、缺血后血管直径变化，从而反映血管内皮功能。该技术对筛查传统低风险人群如女性、年轻人及儿童的早期动脉粥样硬化可能有更高的灵敏度[20]。②反映动脉粥样硬化中晚期血管结构改变的2D血管超声，如动脉中内膜厚度（intimamedia thickness，IMT）及斑块。IMT为动脉粥样硬化早至晚期病变表现，研究认为IMT每增加0.1 mm，卒中风险增加18%，斑块则反映晚期病变。新方法尚有MRI及正电子发射断层显像（positron emission tomography，PET），单光子发射计算机断层显像（single-photon emission computed tomography，SPECT）等，目前MRI处于临床推广阶段，PET等方法尚处于在体试验阶段，故以下临床研究以传统筛查方法为主[20]。

Yekeler等[21]纳入13例平均8.6岁（5月龄至18岁）的GSD1患者，收集患者的血脂及肱动脉反应性及颈动脉IMT结果，发现与健康对照相比，GSD1患者血脂更高，肱动脉反应性更差，颈动脉IMT更厚，差异具有显著性。Angelina等[22]的病例对照研究，入选28例平均年龄23岁（13～41岁）的GSD1患者，收集血脂，颈动脉IMT、桡动脉张力、肱动脉反应性数据，结果发现于和GSD1组年龄、性别匹配的非GSD1人群相比，GSD1患者血脂高，颈动脉IMT更厚，桡动脉张力更差，而肱动脉反应性差异无显著性。

尽管这两项研究结果均提示GSD1的高脂血症可能与早期动脉粥样硬化有关，但尚不能明确这种关联有无临床意义。而且部分研究甚至得到了相反的结果。

Lee等[23]纳入6例年龄23～33岁之间伴长期高脂血症且无吸烟的GSD1患者，结果发现于与年龄、性别匹配的血脂正常者相比，病例组血脂水平高（P=0.001），而两组的肱动脉反应性比较差异无显著性。Ubels等[24]纳入9例19～26岁之间的GSD1，并设立健康对照组，比较两组血脂、蛋白尿及颈动脉、股动脉IMT情况，结果发现GSD1患者IMT较对照组无明显增厚，在控制年龄、性别、血脂异常、蛋白尿等心血管危险因素后，进行多元变量分析，GSD1患者某些部位的IMT甚至比对照组薄。

3 GSD1抗动脉粥样硬化的保护机制研究

针对以上研究，学者们推测GSD1患者可能具有某些抗动脉粥样硬化的保护机制，目前主要提出了3种假设：①抗氧化能力增强。血清自由基清除能力反映抗氧化能力，以自由基捕获抗氧化参数（radical trapping ability parameter，TRAP）表示，TRAP主要与血清中4种物质有关：尿酸、维生素C、维生素E和蛋白质巯基，其中尿酸影响最大[25]。Fathi[25]发现仅当合并高尿酸血症时，GSD1患者的TRAP才增高。Wittenstein[26]将GSD1糖尿病，家族性高胆固醇血症及健康人对比，发现GSD1患者TRAP值更高，且主要与高尿酸有关，近年Koren等[27]应用循环伏安法、血浆三价铁还原能力及荧光检测等新方法得到了相似的结果。Kalkan等[28]将22例GSD1与健康人对比，发现GSD1患者血浆抗氧化能力增强，可能与尿酸、维生素E升高有关，而两组hsCRP差异无显著性。值得注意的是，在前述GSD1合并卒中的病例中，部分亦伴高尿酸血症，故推测GSD1抗动脉粥样硬化的机制应为多因素相互作用的结果。②血小板聚集功能下降。在动脉粥样硬化所致的心脑血管并发症中，内皮细胞损伤，vWF介导的血小板聚集是栓子形成的重要步骤，栓子脱落或原位血栓形成可致心脏或颅内血管狭窄或阻塞，表现为心肌缺血、心肌梗死梗死或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）、缺血性卒中。Muhlhausen等[29]对10例GSD1患者的凝血功能进行研究，发现患者与正常人群相比vWF更少，推测这可能是GSD1患者有诸多动脉粥样硬化危险因素而不易并发心脑血管并发症的原因。但部分学者并不认同这个观点，一方面，虽然高凝状态可增加心脑血病风险，但目前尚无证据表现vWF病患者并发心脑血管病的风险更低。另一方面，研究表明，合理的饮食治疗可显著纠正GSD1患者的代谢紊乱，此时患者的出血时间及血小板聚集功能可恢复正常[30]。③逆行胆固醇转运增多。逆行胆固醇转运指外周细胞将血浆中胆固醇逆行转运至肝脏，继而排出体外，该过程的第一步为细胞胆固醇转运至高密度脂蛋白（highdensity lipoprotein，HDL），脂蛋白及载脂蛋白[31]。已有研究证实，高HDL与冠状动脉粥样硬化性心脏病正相关，而低HDL常见于早期动脉粥样硬化性心脑血病[32]。细胞胆固醇外流主要由2种转运蛋白介导，清道夫受体B1（scavenger receptor class B type 1，SRB1）和ATP结合盒转运子A1（ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1），Andrew等[33-34]开展动物实验及临床研究，发现GSD1大鼠SR-B1及ABCA1介导的胆固醇外流能力更强，而GSD1患者仅表现为SR-B1介导的胆固醇外流能力增强。

除了以上3种假说以外，临床观察发现某些GSD1患者合并显著的高脂联素血症，低胰岛素血症[35]，可能与抗动脉粥样硬化相关。

综上所述，GSD1有显著的高脂血症、高尿酸血症，远期可并发肾功能不全，高血压，对于GSD1患者是否为动脉粥样硬化及卒中的高危人群，目前尚存争议，另外，对于已经存在亚临床动脉粥样硬化的GSD1患者，这种病理改变是否影响患者转归，目前无相关研究。故未来可对大样本GSD1患者进行长期随访评估，从而指导优化年长GSD1患者的远期疾病管理，进一步延长患者寿命，提高生活质量。

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【点睛】

GSD1型患者有多个可干预的脑血管病危险因素，明确其病理生理机制可指导其预防卒中事件。