噻托溴铵与沙美特罗/丙酸氟替卡松联合吸入在重度慢性阻塞性肺疾病缓解期的临床应用

潘琪 林海燕

●药物与临床

噻托溴铵与沙美特罗/丙酸氟替卡松联合吸入在重度慢性阻塞性肺疾病缓解期的临床应用

潘琪 林海燕

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是呼吸内科的常见疾病，是由气道和肺实质慢性炎症所致的进行性、不完全可逆性气流受限综合征。持续存在的、进行性呼气受限与动态过度充气是COPD的特征性表现，也是COPD患者呼吸困难和活动受限的重要原因。目前，COPD患者急性期和缓解期主要使用支气管扩张剂治疗[1]，《慢性阻塞性肺疾病全球创议》（GOLD）建议使用支气管扩张剂联合治疗，能够提高患者支气管的扩张程度且不增加不良反应[2]。笔者在临床实践中，对重度COPD缓解期患者予以噻托溴铵与沙美特罗/丙酸氟替卡松联合吸入治疗，有效缓解了患者的呼吸困难症状，延缓了肺功能恶化，提高了运动耐量和生存质量，取得了较为满意的临床效果，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2011年1月至2013年1月在本院住院的COPD患者作为研究对象。纳入标准：（1）诊断明确的重度COPD（Ⅲ～Ⅳ级）患者[3]；（2）COPD缓解期患者。排除标准：（1）合并其他严重肺部疾患；（2）合并严重前列腺增生、尿潴留、青光眼，或心、肝、肾等重要器官功能不全的患者；（3）需要机械通气者；（4）对噻托溴铵、沙美特罗及氟替卡松过敏者；（5）妊娠、哺乳期妇女；（6）合并精神疾患或无法合作者。共纳入患者140例，随机分为观察组与对照组，每组各70例。观察组中男40例，女30例；年龄50～82岁，平均（63.0±8.5）岁；病程5.6～20.0年，平均（11.5±2.9）年。对照组中男43例，女27例；年龄48～81岁，平均（63.5±9.6）岁；病程6.2～19.0年，平均（11.2±3.6）年。两组患者的性别、年龄、病程与病情等比较均无统计学差异（均P＞0.05），组间均衡性好，具有可比性。本研究通过医院伦理委员会审查同意，所有对象均自愿参加本研究，并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 所有患者均给予重度COPD缓解期的常规治疗措施，如戒烟、防范呼吸道感染、指导呼吸肌锻炼、氧疗及对症处理等。对照组在常规治疗的基础上，再予以吸入沙美特罗/丙酸氟替卡松干粉剂（英国葛兰素史克公司产品，商品名：舒利迭，批号：R505156，内含沙美特罗50μg/丙酸氟替卡松250μg），1吸/次，2次/ d。观察组在对照组的基础上，联合给予吸入噻托溴铵干粉剂18μg（江苏正大天晴药业公司产品，商品名：天晴速乐，批号：105497A），1吸/次，1次/d，按正确的使用方法吸入药物，然后漱口，两组患者均规律治疗12周。

1.3 观察指标 于治疗前、治疗12周后分别记录下列指标：（1）圣·乔治呼吸疾病问卷（SGRQ）得分；（2）功能性运动能力：测量患者的6min步行距离（6MWT），测量3次取平均值；（3）肺功能指标：包括第1秒用力呼气容积（FEV1）、第1秒用力呼气量占预计值的百分比（FEV1%Pred）；（4）血气分析指标；（5）用药期间不良反应。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件，计量资料以表示，正态分布者组内、组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后SGRQ总分与6MWT比较 本研究中共有4例患者退出，其中观察组与对照组各2例（1例自行退出，另3例在研究中出现COPD急性加重故退出研究），其余患者均完成研究并均获得随访。两组患者治疗前，SGRQ总分、6MWT比较均无统计学差异（均P＞0.05）；治疗后两组患者SGRQ总分、6MWT较治疗前均有不同程度的改善，与治疗前比较均有统计学差异（P＜0.05或0.01）；治疗后观察组与对照组SGRQ总分、6MWT比较均有统计学差异（均P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗前后SGRQ总分与6MWT比较

2.2 两组患者治疗前后血气分析与肺功能指标比较 治疗前两组患者PaO2、PaCO2、FEV1、FEV1%Pred均无统计学差异（均P＞0.05）；治疗后两组患者PaO2、PaCO2、FEV1、FEV1%Pred均有不同程度的改善，与治疗前比较均有统计学差异（P＜0.05或0.01）；治疗后两组PaO2、PaCO2、FEV1、FEV1%Pred比较，均有统计学差异（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后血气分析与肺功能指标比较

2.3 两组患者不良反应比较 随访期间，观察组与对照组患者分别因急性加重住院3例次、7例次，急性加重住院率分别为4.41%、10.29%，组间比较具有统计学差异（P＜0.05）。观察组1例患者出现轻微口唇干燥，反应不强烈，未予以特殊处理，2～3d后症状自行缓解，未影响继续治疗，其他患者未见明显不良反应。

3 讨论

近年来，由于吸烟、大气污染等因素导致的COPD患病率呈现逐年上升的趋势，给患者和社会带来了沉重的负担。COPD急性发作时病情凶险，需要紧急处理；尽管缓解期患者在平静状况下可能不出现气促或仅有轻度的呼吸困难，或仅在剧烈运动后感到呼吸困难，但临床症状并未完全消失，仍存在COPD的特征性症状，即不完全性的、可逆的气流受限，还可能有黏液分泌异常、纤毛功能缺失、肺过度充气、气体交换失常、肺动脉高压、肺心病以及其他的病理生理改变；进行肺功能检查可能提示呼气末肺容积（EELV）或功能残气量（FRC）、肺总量（TLC）的增加和深吸气量（IC）的降低。因此，对于重度COPD缓解期患者的临床治疗也不能掉以轻心。

现有的各种治疗措施并不能完全阻止COPD患者肺功能的持续恶化，因此延缓肺功能下降是治疗的主要目标，而药物治疗仍然是COPD治疗的主要方式。糖皮质激素能够较好的抑制气道的炎症反应，延缓气道重塑的进展[4]。β2受体激动剂通过松弛支气管平滑肌，扩张支气管，降低气道阻力，减缓气流的受限，能够明显改善患者的临床症状[5]。本研究所选用的药物亦是基于对此方面的认识，沙美特罗/丙酸氟替卡松干粉剂是由沙美特罗、丙酸氟替卡松按比例组成的一种混合性干粉吸入剂，其中沙美特罗是一种选择性、长效β2受体激动剂，通过与气道平滑肌中的β2受体结合，进而发挥松弛气道平滑肌、扩张支气管的作用，并且可以抑制气道炎症介质的释放，因此能够有效拮抗组胺诱导的支气管收缩，其支气管舒张作用可持续12h甚至更持久。

丙酸氟替卡松可产生类似于糖皮质激素的抗炎效果，它可作用于炎症反应的多个靶点，阻止气道表面多种炎症细胞活化及炎性因子生成，从而减轻气道炎症，还具有逆转β2受体敏感性下调的作用，而且作为呼吸道局部用药，不产生全身性的糖皮质激素样不良反应[6]。在维持治疗中，患者长时间吸入丙酸氟替卡松时，体内肾上腺皮质激素仍正常分泌。TORCH研究[7]显示，系统、规律地给予沙美特罗/丙酸氟替卡松干粉剂治疗，可有效改善中至极重度COPD患者的活动能力与生活质量，维持甚至改善肺功能。

噻托溴铵是一种具有特异性、选择性的长效抗胆碱能药物，可以选择性地与气道黏膜上的M受体亚型结合，进而抑制气道黏膜上腺体的分泌，持续发挥支气管扩张效果，且比异丙托溴铵作用效果更为显著。此外，噻托溴铵也可以抑制乙酰胆碱（Ach）的释放，从而抵抗了M2受体激活对支气管扩张的影响。经过4年大规模随访，多中心的UPLIFT研究显示，噻托溴铵能够有效延缓COPD患者首次急性加重的出现，降低急性加重的发生频率，也降低了COPD患者的治疗风险和病死率[8]。有学者认为，噻托溴铵能够持续且有效的提高患者的活动能力和健康相关生活质量（HRQOL）。苏振诚等[9]研究发现，连续给予噻托溴铵规律治疗1年，能够有效发挥支气管扩张作用，且患者不易发生耐受。本研究结果提示，两组患者治疗后均有效改善了临床症状，且观察组治疗后SGRQ评分、6MWT、血气分析、肺功能指标均优于对照组，均有统计学差异。而且联合吸入治疗未见明显的药物不良反应，证明其临床应用的安全性能够保障，这与相关研究结果基本一致[10-12]。崔永慧等[12]观察了42例COPD患者联合吸入噻托溴铵及沙美特罗/丙酸氟替卡松干粉剂，结果显示联合吸入治疗能改善稳定期重度至极重度COPD患者肺过度充气的状态，提高了患者的运动耐量，进而提高了患者生活质量，联合吸入治疗效果优于单独吸入沙美特罗/丙酸氟替卡松干粉剂。

综上所述，噻托溴铵与沙美特罗/丙酸氟替卡松联合吸入治疗，能够有效缓解重度COPD缓解期患者的呼吸困难症状，延缓了肺功能恶化，提高了运动耐量，取得了较好的临床效果，联合用药疗效要优于两药单独吸入，对COPD的临床治疗具有一定的指导意义。

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2013-11-29）

（本文编辑：胥昀）

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