丙泊酚水溶性衍生物4-［（2,6-二异丙基）苯基-氧基甲酰基］苯甲酸钠制备

石 红，张金涛

（浙江九旭药业有限公司， 浙江 金华 321016）

丙泊酚水溶性衍生物4-［（2,6-二异丙基）苯基-氧基甲酰基］苯甲酸钠制备

石 红，张金涛

（浙江九旭药业有限公司， 浙江 金华 321016）

为了制备丙泊酚水溶性衍生物，以丙泊酚为原料，与对腈基苯甲酰氯在缚酸剂存在的条件下作用成酯，再将腈基水解，最后将水解产物与氢氧化钠成钠盐的到丙泊酚水溶性衍生物，4-[（2,6-二异丙基）苯基-氧基甲酰基]苯甲酸钠。制备出产品收率为46.1%，水溶性好，且原料易得，易于工业化生产。

丙泊酚；丙泊酚衍生物；水解；腈基水解酶

丙泊酚（1）是一种新型静脉麻醉药物，用于全麻的诱导和维持[1]。由于其药代动力学特点，丙泊酚作用时间非常短，即使长时间使用后在器官中仍无蓄积[2]。因此丙泊酚麻醉不仅容易控制，而且长时间手术后清醒仍比其他麻醉药快，不会引起逆行性遗忘[3]。此外，丙泊酚还被批准作为加强监护病人的长期镇静药[4]。

丙泊酚属于脂溶性化合物，水溶性差，需加入赋形剂方可应用于临床。目前市售的丙泊酚注射剂是以由10%大豆油、1.2%卵磷酯和2.2%甘油作为赋形剂与注射用水形成的水包油型乳剂的形式应用于临床。该乳剂在静脉给药时有可能导致患者高脂血症，尤其是对于长期接受输液的患者，患高脂血症的概率增大[5]。另外，该乳剂保存期较短，并且对细菌和真菌污染敏感[6]。

此水溶性丙泊酚衍生物（4）由于引入了亲水性基团，所以水溶性增加，这种丙泊酚类似物具有相应药效基团[7]，能够以水为溶剂进行制剂，从而降低临床应用时的副作用，并且能够在水中稳定存在，而不水解成丙泊酚。另外，该衍生物制备方法简便，易于工业化生产。合成路线见图1。

图1 丙泊酚衍生物合成路线Fig.1 The synthesis route of Propofol derivatives

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

仪器：2 L反应瓶， R-201旋转蒸发器(上海申胜生物技术有限公司)，TD20002电子天平（余姚市金诺天平仪器厂），AV-300核磁共振仪（德国Bruker公司），Vario MICRO元素分析仪（德国Elementar公司），1100LC/MS质谱仪（美国Agilent 公司），岛津制作所制高效液相色谱仪LC-2010A。

试剂：丙泊酚 (河北思尔可化学有限公司，含量＞95%，批号为20100610 )，对腈基苯甲酰氯（泰兴市沃特尔化工有限公司，工业级，批号为20100311），腈水解酶（孝感深远化工有限公司，批号：20100502）甲苯、丙酮、三乙胺、甲醇、硫酸、乙酸乙酯、氢氧化钠（国药集团化学试剂厂，均为AR级）。

1.2 试验方法

（1）4-腈基苯甲酸（2,6-二异丙基）苯酚酯的制备

将2,6-二异丙基苯酚53.4 g加入到900 mL甲苯中，在冰浴冷却下进行搅拌，加入34.9 g三乙胺，当温度达到10 ℃以下时开始滴加对腈基苯甲酰氯的甲苯溶液（将51 g对腈基苯甲酰氯溶解到150 mL甲苯中后于冰箱中冷藏至10 ℃以下），控制滴加速度使反应体系的温度不超过30 ℃，滴加结束后于室温下搅拌2～4 h。然后用水洗涤2次，每次500 mL，分离出油层，并将油层减压浓缩。向浓缩物中加入甲醇∶丙酮=3∶1（体积比）的混合溶剂450 mL，加热溶解后，边冷却边进行搅拌，析出结晶，得61.8 g固体b，即产物2。1H-NMR (300 MHz, CD3CN): δ (ppm) 1.28(d, J=6.9 Hz,12H), 3.10(q, J=7.1 Hz , 2H), 7.05-7.29 (m , 3H), 7.65-8.02(m , 4H) M/e=292.17；元素分析：C=82.44%,H=7.26%,N=4.81%,O=5.49%

（2）4-[（2,6-二异丙基）苯基-氧基甲酰基]苯甲酸的制备

方法一（用硫酸水解）：

取30.7 g固体b，加入到300 mL乙醇中，加热至回流，向其中滴加30%的硫酸水溶液65 mL，滴加结束后继续回流8～12 h。对反应液进行减压浓缩至无醇味，然后加入200 mL水和200 mL乙酸乙酯，搅拌30 min，分离出有机相。用乙酸乙酯（50 mL/次）萃取水相2次，合并有机相。减压浓缩有机相至干燥，然后加入10%氢氧化钠水溶液40 mL，搅拌30 min后，取其上清液，加稀盐酸调节pH=3～4，过滤，滤饼抽干后得11.2 g固体c，即产物3。1H-NMR (300 MHz, CD3CN): δ(ppm) 1.28(d, J=6.9 Hz,12H), 3.10(q, J=7.1 Hz , 2H), 7.06～7.29 (m , 3H), 7.89～8.25(m, 4H) M/e=311.16; 元素分析：C=77.39%,H=7.14%，O=15.46%。

方法二（用腈基水解酶水解）

取30.7 g固体b、0.5 g腈基水解酶，加入到250 mL水中搅拌，控制反应温度为45～55 ℃，并在反应过程中用饱和碳酸氢钠水溶液维持体系pH值为9左右。反应体系澄清后停止加热，用稀盐酸调节反应液的pH=3～4，析出固体，过滤，滤饼抽干后得31.5 g固体d，即产物3。1H-NMR (300 MHz, CD3CN): δ(ppm) 1.26(d, J=6.9 Hz,12H), 3.05(q, J=7.1 Hz , 2H), 7.05-7.24 (m , 3H), 7.98-8.22(m , 4H) 11.0(s，1H，-OH);M/e=311.16。

（3）4-[（2,6-二异丙基）苯基-氧基甲酰基]苯甲酸钠的制备

将16.3 g固体c或固体d加入到150 mL丙酮中，加热到50～55 ℃，缓慢滴加氢氧化钠水溶液（将20 g氢氧化钠溶解到40 mL水中），搅拌30～60 min，然后，边冷却边搅拌，析出固体后于冰箱冷藏过夜。然后过滤，用丙酮∶甲醇=3∶1（体积比）的混合溶剂对滤饼进行重结晶，真空干燥，得白色固体、即4-[（2,6-二异丙基）苯基-氧基甲酰基]苯甲酸钠10.3 g。1H-NMR (300 MHz, D2O): δ(ppm) 1.24(d, J=6.9 Hz,12H), 2.90(q, J=7.1 Hz , 2H), 6.89～7.04 (m , 3H), 8.19～8.22(m , 4H) 元素分析：C=72.27%, H=6.37%, Na=6.92%, O=14.44%; M/e=333.14。

2 结果讨论

此化合物合成方法简单，且原料易得，在化合物d的制备过程中，选用腈基水解酶催化有机腈实现有机羧酸的合成不仅反应条件温和，污染少，后处理简单，且收率高[8,9]。试验将两种方法进行了对比试验，酶催化水解比传统的用硫酸水解在收率上由34.2%提高到96.3%

2.1 水中溶解度

根据2010版《药典》凡例第十五条方法对制备的化合物进行溶解度试验。精确称取4-[（2,6-二异丙基）苯基-氧基甲酰基]苯甲酸钠1 g左右，每次加入纯化水后，每隔5 min强力振摇30 s，并进行观察，如果30 min内无肉眼可见的溶质颗粒即视为完全溶解。结果0.998 g溶解在不大于1 mL水中，属于极易溶解。

2.2 水溶液稳定性

将制备得到的丙泊酚衍生物制成浓度为25 mg/mL的水溶液，并将该水溶液分别装入10 mL西林瓶（基本不渗透氧）和10 mL聚乙烯瓶（易渗透氧）中，存放在室温下。分别于第1、2、4、6天进行取样，参照丙泊酚原料的检测方法，利用高效液相色谱检测是否有游离的丙泊酚，结果见表1。

高效液相色谱检测条件如下：

仪器：岛津制作所制高效液相色谱仪LC-2010A；

检测器：紫外检测器；

色谱柱：VP-ODS（4.6×250 mm，5μm）；流动相：甲醇∶乙腈∶水=60∶15∶25，并含有0.01%三乙胺；

流速：1.0 mL/min；

检测波长：280 nm。

表1 样品水溶液在不同包材中的分解情况Table 1 Decomposition of sample aqueous solution in different packages

结果未能检测出游离的丙泊酚，则该化合物在水溶液中稳定性好。

3 结 论

本丙泊酚衍生物水溶性好，具有一定的溶液稳定性，便于制备成水针剂或冻干粉针剂使用，但是作为药物运用于临床，还需要大量的试验。同时其制备工艺简单，反应条件温和，不需要特殊的设备，易于工业化生产。基于环保要求，中间体4-[（2,6-二异丙基）苯基-氧基甲酰基]苯甲酸的制备过程宜选用腈基水解酶催化法来制备，但在操作中需根据水解酶的具体品种来选择适宜的反应温度，和反应pH值，来保证其最佳活性，虽然增加了一定的生产成本，但收率有显著的提高，这是绿色化学合成所推崇的，也是以后研究的重点。

［1］丁倩.丙泊酚恒速输注全凭静脉麻醉的临床研究[D].西安：第四军医大学,2006.

［2］于涛.丙泊酚微乳注射液药代动力学和组织分布研究[D]. 重庆:重庆医科大学，2009.

［3］Pang, Quartermain D,Rosman Z,et al.,Effect of propofol on menmory in mice [J].Pharmacol Biochem Behva, 1993，44:145-151

［4］金德海.丙泊酚联合咪达唑仑在ICU机械通气镇静治疗中的效果探讨[J]. 中国社区医师(医学专业)， 2012，14（6）:131.

［5］Fulton B, Sorkin EM. Propofol. An overview of its pharmacology and a review of its clinical efficacy in intensive care sedation[J]. Drugs, 1995, 50(4): 636-657.

［6］Bennet SN，McNeil MM, Bland LA, et al. Postoperative infections traced to contamination of an intravenous anesthetic, propofol[J]. N Eng1 J Med，1995,333(3):147-54.

［7］Giuseppe Trapani et al.Propofol Analogues.Synthesis,Relationships between Structure and Affinity.at GABAA Receptor in Rat Brain ,and Differentidl Electrophysiological Profile at Recombinant Human GABAA Receptors[J].Journal of Medicinal Chemistry，1998，41（11）：1846-1854.

［8］吴中柳，李祖义.腈基水解酶在有机合成中的应用[J].有机化学，2001,21(1):25-32.

［9］何玉财，许建和.腈基水解酶在羧酸合成中的进展研究[J]. 生物加工过程 , 2009,7(1): 7-12.

Preparation of Propofol Water-soluble Derivative 4-［（2, 6 -diisopropyl） Phenyl-oxygen Radicals Formyl］Sodium Benzoate

SHI Hong，ZHANG Jin-tao
（Zhejiang Jiuxu Pharmaceutical Co.,Ltd.,Zhejiang Jinhua 321016，China)

In the presence of acid binding agent, propofol reacted with 4-cyanobenzoyl chloride to prepare the ester, then its hydrolysate reacted with NaOH to obtain propofol water-soluble derivative 4-［（2, 6-diisopropyl）phenyl-oxygen radicals formyl］sodium benzoate. The product yield was 46.1%, water-solubility of the product was good.

Propofol; Propofol derivative; Hydrolysis; Nitrile hydrolase

TQ 028

： A

： 1671-0460（2015）10-2332-03

2015-05-08

石红（1982-），女，安徽滁州人，助理工程师，2003年毕业于安徽中医学院药物制剂专业。E-mail：shi_0022@sina.com。