橘红痰咳口腔崩解片的制备

张爱丽， 邵 杰， 张庆芬

（1.江苏联合职业技术学院连云港中医药分院，江苏连云港222007；2.江苏康缘药业股份有限公司，江苏连云港222001；3.中药制药过程新技术国家重点实验室，江苏连云港222001）

橘红痰咳口腔崩解片的制备

张爱丽1， 邵 杰2，3， 张庆芬2，3

（1.江苏联合职业技术学院连云港中医药分院，江苏连云港222007；2.江苏康缘药业股份有限公司，江苏连云港222001；3.中药制药过程新技术国家重点实验室，江苏连云港222001）

目的筛选辅料制备橘红痰咳口腔崩解片 （化橘红、蜜百部、苦杏仁、茯苓、水半夏 （制）、五味子、白前、甘草）。方法湿法制粒压片，以口感、质感、苦味为考察指标，采用模糊数学综合评价法对不同填充剂和矫味配方进行初步筛选；以颗粒收率和崩解时间为考察指标，采用Minitab软件中Box-Behnken和Response Optimizer对浸膏粉和崩解剂等关键辅料用量进行筛选和优化。结果最佳配方为浸膏粉84.0 g、甘露醇 （Man）97.0 g、微晶纤维素（MCC）90.0 g、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）22.5 g、阿斯巴甜3.0 g、柠檬酸0.5 g、哈蜜瓜香精1.5 g及硬脂酸镁1.5 g，制备1 000片。口腔崩解片崩解时间为 （40.25±1.20）s。结论按优选辅料处方制备的橘红痰咳口腔崩解片口感好、崩解迅速，达到了设计要求。

橘红痰咳口腔崩解片；模糊数学；Minitab；辅料

橘红痰咳制剂主要由化橘红、蜜百部、苦杏仁、茯苓、水半夏 （制）、五味子、白前、甘草8味药材组成，具有理气祛痰、润肺止咳的功效。目前上市品种有颗粒剂、口服液、泡腾片等，存在分剂量不准确、味苦涩、生产包装条件特殊等问题，给实际应用带来困难。为提高病人的用药顺应性，提升中药制剂档次，本研究拟将其制备成具有良好市场前景的口腔崩解片。

口腔崩解片（oral disintegrant，OD）是指药片置于口腔内，遇唾液迅速溶解或崩解，借吞咽动力药物即可入胃起效，不需咀嚼、不需用水送服的新型口服速释固体制剂。尤其适合老人、小儿、吞咽困难及取水不便的患者服用。口腔崩解片因其服用方便、起效快、生物利用度高、口感好、适应某些特殊场合和人群用药，而成为新型中药片剂开发的重点［1-2］。

本研究以橘红痰咳浸膏为模型药物，湿法制备颗粒，压片。为使压片用颗粒具有良好的流动性和可压性，且确保药片口感好、崩解迅速，采用模糊数学综合评价法对填充剂和矫味剂种类进行筛选，在此基础上，采用Minitab软件中Box-Behnken和Response Optimizer对主药和崩解剂等关键辅料用量进行筛选和优化，为进一步研究开发新制剂奠定基础。

1 仪器与材料

DZF 6020型真空干燥箱 （杭州蓝天化验仪器厂）；260型粉碎机 （哈尔滨纳诺技术经济开发公司），ZP-35B型旋转式压片机 （上海天祥制药机械有限公司）；YK-160型摇摆制粒机 （常州市磐丰干燥设备有限公司）；BJ-I型智能崩解时限仪 （天津市新天光分析仪器技术有限公司）；FA-2004型电子天平 （上海精密仪器厂）。

橘红痰咳口腔崩解片处方组成的药材（江苏康缘药业股份有限公司提供）；甘露醇（mannitol，法国ROQUETT公司）；可溶性淀粉（天津市福晨化学试剂厂）；PEG 4000（天津市武清县福康化工厂）；微晶纤维素 （MCC，安徽山河药用辅料有限公司）；低取代羟丙基纤维素 （L-HPC，浙江湖州展望化学药业有限公司）；聚维酮 （PVP，上海昌为医药辅料技术有限公司）；柠檬酸 （安微华源生物药业有限公司）；甜蜜素（Cyclamate，河南建昌精细化工有限公司）；阿斯巴甜（Asprtame，湖南九典制药有限公司）；甜菊糖 （Stevia，江苏海门市氨基酸公司）；哈蜜瓜、咖啡、巧克力香精 （上海蓝平实业有限公司）；硬脂酸镁 （上海远航试剂厂）；其他试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 中间体制备［3］按处方比例称取化橘红、苦杏仁、茯苓等8味中药，经水提、醇沉、浓缩后制成浸膏，真空干燥粉碎成过80目的浸膏细粉 （简称浸膏粉），备用。

2.2 口腔崩解片的评价方法

2.2.1 口感评价 以口感 （酸甜程度）、质感（沙砾感程度）、苦味 （苦味残留）为因素集（U），以好、中、差为评语集 （V），从U到V的一个模糊映射为R。采用强制分布法，权重分配系数分别设为口感 （0.40）、质感 （0.30）、苦味（0.30），写成模糊向量 X∈ （0.40，0.30，0.30）。设U上模糊集X表示对口感、质感、苦味的加权数，则有Y=X·R，式中Y为综合评判结果集；X为加权数集；R为评判矩阵。由评议人员填写品评表，根据感官评定数据，建立3因素评价矩阵，采用模糊数学综合评定法对矫味配方进行优化［4］。

2.2.2 崩解时限 依据药审中心的指导意见，采用自制崩解仪［5］，介质为2 mL水，水温为 （37± 1）℃，采用静态崩解法，自片剂接触水面开始计时，直至片剂完全崩解过自制筛网 （粒度小于710 μm），此时间为崩解时限。

2.2.3 颗粒收率 20～60目的颗粒比例越大，可压性越好。因此测定20～60目的颗粒质量，计算收率［6］。

2.3 填充剂、矫味剂初步筛选方法及结果

2.3.1 矫味试验因素水平表的设计 理想的口腔崩解片要求具有良好的口感，没有沙砾感，口腔中药物残留量少，无不溶性颗粒。因此，筛选合适的辅料对口腔崩解片的研制是至关重要的。口腔崩解片的辅料主要有3种：填充剂、矫味剂和崩解剂。填充剂和矫味剂主要用来增加口腔崩解片质量和调整口感的。根据文献［7］报道，结合预实验结果，选取甘露醇、PEG 4000、淀粉作填充剂，不同填充剂与浸膏粉用量比均为1∶1；选取阿斯巴甜、甜菊糖、甜蜜素为甜味剂，用量均为浸膏粉质量分数的3.5%；选取不同口味的芳香剂用以改善特殊的中药气味，用量均为浸膏粉质量分数的1.8%；柠檬酸用量按浸膏粉质量分数的0、0.6%和1.2%共3个水平加入，采用正交试验法进行最佳矫味配方优化，不同矫味配方设计及感官评价票数分布见表1。

表1 不同矫味配方感官评价统计Tab.1 Organoleptic investigation of different recipes for taste variation

2.3.2 矫味工艺制备方法 称取处方量 （1 000片）浸膏粉84 g，按表1中不同矫味配方及比例加入辅料，按等量递增法混合均匀后，以质量分数为5%PVP的乙醇溶液作黏合剂，湿法制粒，60℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁1.5 g混匀，压片，固定片径9 mm，控制片子硬度在30～40 N之间［8-9］。

2.3.3 评定人员的选择 由经验型感官鉴评人员组成20人评议组。互不干扰地对每个样品按其质量因素进行客观评价，并对评定结果进行统计分析，结果见表2。

表2 综合评定结果Tab.2 Results of com prehensive evaluation

2.3.4 数据处理 将表1中各样品的质量因素各等级所得票数折算成比率，联合各样品所有因素的评价结果，得到模糊矩阵Rj：

其中j=1，2，3，…，9为样品编号，i=1，2，3为质量评价因素，ri1，ri2，ri3分别为第i个评价因素各评价等级所得票数的赞成比率。根据模糊矩阵变换原理：Yj=X·Rj，于是1号样品综合评价结果为

其余类推，得到综合模糊评定结果见表2。

由表2可知，6号样品的产品指标得分在所有配方中最高，确定橘红痰咳口腔崩解片最佳矫味配方是甘露醇作填充剂，阿斯巴甜作甜味剂，浸膏质量分数1.8%的哈蜜瓜香精作芳香剂，浸膏质量分数0.6%的柠檬酸作酸味剂。

2.4 崩解剂的筛选 崩解剂是口腔崩解片的关键性辅料，其品种和用量对口腔崩解片的质量影响很大。为使片子崩解迅速，且压片时可压性强、流动性好。常选用兼有填充、黏合、助流作用的MCC作崩解剂［10］。预实验表明，MCC的吸水性强，与文献报道一致，但在处方中所占比例过大时，崩解后有较强的沙砾感。文献［1，10］报道，MCC与溶胀性和崩解性较强的L-HPC联合使用时效果更好。在初步确定填充剂、矫味剂的基础上，对浸膏粉、崩解剂MCC与L-HPC的用量比例进行实验研究。

2.4.1 Box-Behnken实验设计 根据Minitab软件中的Box-Behnken实验设计原理，结合单因素预实验条件，以颗粒收率 （Y1）、崩解时限 （Y2）为考察指标，选取浸膏粉用量 （X1，25%、35%、45%）、MCC用量 （X2，10%、20%、30%）、LHPC用量（X3，2.5%、5.0%、7.5%）3个对口腔崩解片质量影响较显著的考察因素为自变量，每个自变量的实验分别以-1、0、1共3个水平进行编码。按 “2.3.2”项下方法制备压片，片质量300 mg。不足质量用甘露醇稀释，其中L-HPC按1∶1比例内外加入。为减少因辅料增加、片子增厚对崩解时限可能造成的影响，片径调整为12 mm。每个实验号重复3次，实验结果取均值，实验方案设计及结果见表3。

表3 Box-Behnken试验设计及结果(n=3)Tab.3 Design and resu lts of Box-Behnken tests(n=3)

2.4.2 模型拟合 由Minitab软件中DOE程序对表3中的实验数据进行分析，得回归方程系数显著性检验、方差分析结果分别见表4、表5。经过二项式回归拟合后，得出颗粒收率、崩解时限与影响因素X之间的拟合方程：

其标准偏差为1.678 1，回归方程的系数 R2为0.969 1，预测R2为0.574 6，调整后R2为0.913 6，说明方程可靠性较高。Y2=50.120+1.610X1-其标准偏差为1.371 0，回归方程的系数 R2为0.989 7，预测 R2为0.874 8，调整后 R2为0.971 3，说明方程可靠性较高。

表4 回归方程系数显著性检验Tab.4 Significance test of coefficients in regression equation

表5 回归方程的方差分析Tab.5 AVOVA for regression equation

由表4可以看出，模型方程中Y1的常数项、X1、X2的P值分别为0、0.005、0，模型方程中Y2的常数项、X1、X2、X3的P值分别为0、0.021、0.007、0，均小于0.05，表明该模型是显著的。由表5可知，Y1、Y2的失拟项 P值为0.232、0.384，均大于0.05，表明失拟项相对于绝对误差是不显著的，说明该回归方程对实验拟合情况较好。

2.4.3 Response Optimizer优化多指标 在多指标优化中，由于各分目标的优化有时存在冲突，有些指标欲求其最大值，而有些指标则越小越好。Minitab软件中特有的Response Optimizer就是解决在实验设计中遇到的多目标的有力工具［11］。运用Minitab软件中的Response Optimizer，不但能实现多目标响应值的优化，还能很方便直观地通过调整图中的输入变量参数设置，寻求更理想的解。

如图1，当设定颗粒收率望目为73.0%、崩解时限望目为41.0 min时，相对应的实验条件为：浸膏粉用量28.293 6%，MCC 30.0%，L-HPC 7.50%。考虑到实际操作的方便，参照此最佳实验条件修正为浸膏粉28%，MCC 30%，LHPC 7.5%。

图1 Response Op tim izer寻优结果Fig.1 Result of response optim izer

2.5 制备工艺及优化验证 为检验本实验的可靠性，按优化后的辅料配方比例折算成具体数量，称取处方量 （1 000片）浸膏粉84.0 g、加入辅料甘露醇97.0 g、MCC 90.0 g、L-HPC 12.5 g，混匀，以质量分数为5%PVP的乙醇溶液作黏合剂，湿法制粒，60℃干燥，整粒，测得颗粒收率为72.44%± 1.86%。按等量递增法加入L-HPC 10.0 g、阿斯巴甜3.0 g、柠檬酸0.5 g、哈蜜瓜香精1.5 g及硬脂酸镁1.5 g，混匀，压片，片质量300 mg，制备口腔崩解片3批。检测其药片表面完整光洁，口感好，无沙砾感，测定其崩解时限为 （40.25± 1.20）s。

2002年5月SFDA药品审评中心对口腔崩解片的技术要求规定：应在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好、容易吞咽，对口腔黏膜无刺激性，崩解时限在60 s内［12］。按优化工艺制备的本品符合口腔崩解片相关质量要求。崩解时限实际值与预测值比较，偏差率1.35%，优化结果可信，制备工艺稳定、可行。

3 讨论

文献报道口腔崩解片常用的填充剂有葡萄糖、乳糖、淀粉、甘露醇、PEG 4000等［7］。预实验结果表明，选取乳糖作填充剂时，可压性差；选取葡萄糖作填充剂时，片子硬度大，崩解慢；选取甘露醇作填充剂时，味甜且清凉爽口，但流动性较差，需加入流动性和可压性好的MCC以改善颗粒的流动性。实验中还发现甜蜜素和甜菊糖作甜味剂，会在口腔内滞留一定的苦涩味，回苦的感觉明显。相比较，阿斯巴甜的甜味纯正，近似蔗糖。另加入柠檬酸与甜味剂配伍，使片剂具有酸甜适宜的口感，且能麻痹味蕾而起矫味作用，利于患者接受。考虑到橘红痰咳浸膏容易吸湿结快，且直接压片可能会影响粉末的流动性，所以采用湿法制粒压片。但考虑到选用该法制备颗粒时，也有可能增加片剂崩解时间，所以制粒时选用5%PVP的乙醇溶液既作黏合剂，又作内加崩解剂，起到双重作用。

在制剂的口感评价中，感官评价起主导作用，理化检测处于从属地位。而感官特性的评价很难用准确的数值来描述。模糊数学综合评价法是运用模糊数学原理，将模糊信息数值化以进行定量评价的方法［4，13］，在食品、化工等行业应用较多。本研究采用模糊数学法筛选矫味配方，为其他中药口腔崩解片的制备提供借鉴。

Minitab软件中design of experiment（DOE）不仅具有中心复合设计、Plackett-Burman、Box-Behnken、响应面分析及非线性拟合等常用的实验设计程序，还能做到不用编程和复杂计算就能迅速找出影响指标的主要因素及交互作用。同时运用Response Optimizer能快速找到各影响因素的最佳组合，比三维响应曲面图更为简单和直观，本研究为其他药学工作者对Minitab的应用提供参考。

口腔崩解片因与口腔直接接触，对于本实验所制备的崩解片对黏膜的刺激性试验还有待于进一步深入研究，以考察其安全性。同时还要考虑对崩解片与其他固体制剂的溶出度进行比较研究。

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Preparation of Juhong Tanke Oral Disintegrant Tablets

ZHANG Ai-li1， SHAO Jie2，3， ZHANG Qing-fen2，3
（1.Lianyungang TCM Branch，Jiangsu Union Technical Institute，Lianyungang 222007，China；2.Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co.，Ltd.，Lianyungang 222001，China；3.State Key Laboratory of Pharmaceutical Process New-tech for Chinese Medicine，Lianyungang 222001，China）

Juhong Tanke Oral Disintegrant Tablets；fuzzymathematics；Minitab；excipient

R944

：A

：1001-1528（2015）07-1462-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.07.015

2014-08-12

国家 “重大新药创制”科技重大专项——现代中药创新集群与数字制药技术平台 （2013ZX09402203）

张爱丽 （1972—），女，硕士，副教授，研究方向为中药制剂。Tel：13851274690，E-mail：251866513@qq.com