亚胺培南西司他丁治疗老年肺部感染的药代动力学研究及临床疗效评价

裴宏亮 袁金星

1.河南省西峡县人民医院临床药学室，河南西峡474500；2.河南省西峡县人民医院呼吸科，河南西峡474500

亚胺培南西司他丁治疗老年肺部感染的药代动力学研究及临床疗效评价

裴宏亮1袁金星2

1.河南省西峡县人民医院临床药学室，河南西峡474500；2.河南省西峡县人民医院呼吸科，河南西峡474500

目的探讨亚胺培南西司他丁治疗老年肺部感染的药代动力学并评价其临床疗效。方法将90例老年肺部感染患者随机分成观察组和对照组，分别采用亚胺培南西司他丁钠治疗和头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗，并检测观察组5例患者的血药浓度动态变化及6例气管肺泡灌洗液中的药物浓度，比较两种方法的细菌学疗效及临床疗效。结果①观察组5例肝肾功能正常的肺部感染患者亚胺培南西司他丁钠药动学变化显示，峰值浓度为（28.46±0.79）mg/L，半衰期约1 h、8 h后血药浓度为（2.21±0.76）mg/L；②观察组6例患者静滴亚胺培南西司他丁钠静滴1.5 h后肺泡灌洗液中亚胺培南西司他丁钠的平均浓度为（1.312±0.169）mg/L，蛋白量为（0.202±0.016）g/L，药物浓度/蛋白量为（6.645±1.189）mg/g；③观察组细菌清除率为94.1%，对照组细菌清除率达77.1%，观察组细菌清除率大于对照组（P＜0.05）；④治疗1个疗程后，观察组总有效率为93.3%，对照组总有效率为86.7%，观察组总有效率高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）；⑤两组不良反应均较少。结论亚胺培南西司他丁半衰期较短，肺部组织中药物浓度高，临床疗效显著。

亚胺培南西司他丁；肺部感染；药代动力学

老年肺部感染是呼吸科常见病和多发病，随着人口老龄化，加之老年人各脏器功能衰退，免疫力降低，肺部感染的发生率明显增加。主要表现为发热、咳嗽咳痰及喘息等症，如果得不到有效控制，将严重影响患者的健康，甚至危及生命。亚胺培南西司他丁属于碳青霉烯类抗生素，其抗菌谱广，几乎对所有细菌均有强大的杀灭作用[1]。本研究旨在探讨检测亚胺培南西司他丁在老年肺部感染患者中的药动学变化、支气管肺泡灌洗液中的药物浓度，并观察对肺部感染患者的临床疗效，为在老年肺部感染患者中的合理使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年1月～2014年12月在我院呼吸内科住院并被诊断为肺部感染的90例患者作为研究对象。纳入标准：①依据临床表现、体征、胸片、CT及细菌学检查确诊为肺部感染；②2 d内未接受抗生素治疗；③知情同意并完成治疗疗程者。排除标准：①合并肺部肿瘤及全身其他部位肿瘤的患者；②严重心脑血管疾病及肝肾功能损害者；③对头孢类抗生素及亚胺培南西司他丁等抗生素过敏者；④孕妇及精神疾病患者；⑤不能坚持完成治疗疗程者。所有入选患者均按随机数字表法分为观察组和对照组，每组45例。观察组男27例，女18例，年龄55～81岁，平均（61.4± 9.5）岁，社区获得性肺炎22例，继发于慢性阻塞性肺疾病12例，继发于支气管扩张7例，医院获得性肺炎4例；对照组男25例，女20例，年龄57～80岁，平均（60.9±9.3）岁，社区获得性肺炎20例，继发于慢性阻塞性肺疾病15例，继发于支气管扩张8例，医院获得性肺炎2例。两组患者的性别、年龄及疾病类型等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法①观察组采用亚胺培南西司他丁钠治疗。亚胺培南西司他丁钠（浙江海正药业股份有限公司生产，国药准字H20067765）1.0 g以生理盐水100 mL溶解，静滴，每8小时1次，疗程为7 d。②对照组采用头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗。头孢哌酮钠舒巴坦钠（辉瑞制药有限公司生产，国药准字H20020597）3.0 g以生理盐水100 mL溶解，静滴，每8小时1次，疗程均为7 d。

1.2.2 血样采集从观察组中选取5例志愿者进行血药浓度动态检测。分别于静滴后即刻（0 h）、0.25 h、0.5 h和1、2、4、6、8 h在对侧肘静脉取血2 mL，肝素抗凝，立刻送检。

1.2.3 支气管肺泡灌洗从观察组中选取6例志愿者在治疗3 d后进行支气管肺泡灌洗[2]。当亚胺培南西司他丁钠静滴1.5 h后，选右肺中叶或左肺舌叶，用生理盐水20 mL，分2次灌洗，灌洗液立即肝素抗凝并送检。

1.2.4 细菌学检查两组患者于治疗前后采用自然咳痰法留取痰液标本，培养并分离病原菌。

1.3 观察指标

①观察组5例志愿者亚胺培南西司他丁钠的血药浓度变化；②观察组6例志愿者亚胺培南西司他丁钠的肺泡灌洗液浓度变化；③观察临床症状、体征及血常规、血生化、痰培养、胸片及胸部CT等辅助检查；④用药不良反应：包括皮疹、胃肠道反应、肌肉抽搐、精神神经症状等不良反应。

1.4 疗效评价[3]

痊愈：患者体温降至正常，痰培养病原菌被清除，精神状态恢复，胸部CT肺部炎性病灶吸收≥50%；显效：体温有下降，痰培养病原菌部分清除，精神状态明显改善。胸部CT肺部炎性渗出病灶吸收＜50%；有效：病情有所好转,但不明显；无效：患者病情无好转或加重，体温不退或升高，痰培养病原菌未清除，精神状态未改善，胸部CT肺部炎性病灶较前增大。

1.5 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件包进行分析，计量资料以均数±标准差表示，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 亚胺培南西司他丁钠血药浓度动态变化

观察组5例肝肾功能正常的肺部感染患者亚胺培南西司他丁钠药动学变化显示：0 h、0.25 h、0.5 h、 1 h、2 h、4 h、6 h、8 h均值分别为（28.46±0.79）mg/L、（23.97±0.51）mg/L、（19.23±0.36）mg/L、（16.42±0.76）mg/L、（8.12±0.55）mg/L、（4.45±0.46）mg/L、（3.01±0.32）mg/L、（2.21±0.76）mg/L。峰值浓度为（28.46±0.79）mg/L，半衰期约1 h。

2.2 肺泡灌洗液中亚胺培南西司他丁钠的浓度

观察组6例患者静滴亚胺培南西司他丁钠1.5 h，肺泡灌洗液中亚胺培南西司他丁钠的平均浓度为（1.312±0.169）mg/L，蛋白量为（0.202±0.016）g/L，药物浓度/蛋白量为（6.645±1.189）mg/g。

2.3 两组细菌学疗效比较

患者痰液中菌株分离种类主要为铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、肺炎球链球菌、大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌、表皮葡球菌、阴沟肠杆菌及亲水假单胞菌。观察组分离出菌株51株，其中48株菌株被清除，清除率为94.1%；对照组分离出菌株48株，其中有37株菌株被清除，清除率达77.1%。观察组细菌清除率大于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.947，P＜0.05），见表1。

表1 两组细菌学疗效比较[n（%）]

2.4 两组临床疗效比较

治疗1个疗程后，观察组总有效率为93.3%，对照组总有效率为86.7%，观察组总有效率高于对照组，但差异无统计学意义（χ2=0.167，P＞0.05）。见表2。

表2 两组临床疗效比较[n（%）]

2.5 不良发应

两组的不良反应均较少,观察组1例出现谷丙转氨酶升高，3例用药后出现恶心呕吐，停药后均恢复。对照组有2例谷丙转氨酶及谷草转氨酶均轻度升高，停药后恢复正常。

3 讨论

老年患者因各器官功能减退，机体免疫抵抗力降低，加之并存疾病多，若发生肺部感染，死亡率较高。临床治疗老年肺部感染主要是予以抗感染治疗。对不同细菌导致的肺部感染而选择针对性的抗生素治疗就变成了临床上的难点。一方面，对初次就诊的老年肺部感染患者，因不清楚是什么细菌感染，因此抗生素的选择带有盲目性；另一方面，虽然临床上可通过血培养及药敏试验检测出敏感细菌，从而进行针对性的治疗，然而，由于药敏试验需要3 d后才能得出检查结果，因此，在抗生素早期选择上仍缺乏针对性。临床研究表明，如果起初抗感染治疗不当，将明显提高肺炎患者的死亡率[4]。所以经验性初始抗菌药物的选择是治疗成功的关键，在抗生素选择上应该具有抗菌谱覆盖所有可能的病原体、起效快、疗效好、安全性高的特点。

一般认为，引起肺部感染的细菌主要有铜绿假单胞菌、肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌、革兰阴性肠杆菌、金黄色葡萄球菌、克雷伯杆菌、真菌、支原体及衣原体等[5]。然而，不同的抗生素产生的临床疗效也不相同。亚胺培南西司他丁是新型β-内酰胺类超广谱抗生素,亚胺培南是属于硫霉素类抗生素,其特点是抗菌谱非常广泛，对革兰阳性菌和革兰阴性菌、需氧菌及厌氧菌都有很强的抗菌活性[6]。西司他丁是肾肽酶抑制剂,可防止亚胺培南在肾中被破坏，使其在体内保持活性，且能降低其肾毒性，使其充分发挥抗菌作用[7]。头孢哌酮舒巴坦为复方制剂，头孢哌酮为第三代头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁合成达到杀菌作用，舒巴坦不但能抑制β-内酰胺酶的活性，从而增强头孢哌酮对产酶耐药菌株的抗菌活性，且两者的协同可产生强大的抗菌活性[8]。

本研究结果显示，使用亚胺培南西司他丁的观察组患者细菌学有效率为94.1%，而对照组为77.1%，观察组细菌清除率大于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）；在总体疗效方面，观察组总有效率为93.3%，对照组总有效率为86.7%，观察组总有效率高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。与张平等[9]报道一致。在不良反应方面，两组不良反应均较少，说明在临床上两种抗生素都比较安全。

肺部感染治疗的成功还与抗生素在感染区域的浓度密切相关。亚胺培南西司他丁对绝大部分致病菌的最小抑菌浓度（MIC）均小于4 μg/mL，有关亚胺培南西司他丁在肺组织中的渗透强度的相关报道较少[10]。本研究通过肺泡灌洗测定亚胺培南西司他丁的浓度，结果发现灌洗液中其药物浓度为（1.312±0.169）μg/mL，每单位蛋白量中的药物浓度为（6.645±1.189）μg/mg，研究表明后者更能显示药物在肺组织的实际浓度[11]。

另外，抗生素使用的剂量和使用的时间直接影响抗感染疗效。因此使用亚胺培南西司他丁时对其药动学的了解至关重要。本研究通过检测5例肾功能正常的老年肺部感染患者的血药浓度的动态变化，结果显示其峰值浓度为（28.46±0.79）mg/L，半衰期约1 h，用药8 h后血浆浓度为（2.21±0.76）mg/L，提示亚胺培南西司他丁有效血浓度时间可达8 h左右，因此，应该对肺部感染患者可每8小时给药1次，以维持有效的血药浓度，从而达到良好的治疗效果。

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Pharmacokinetic study of imipenem and cilastatin in the treatment of elderly pulmonary infection and assessment of its clinical efficacy

PEI Hongliang1YUAN Jinxing2

1.Section of Clinical Pharmacology,Xixia County People’s Hospital in He’nan Province,Xixia474500,China; 2.Department of Pneumology,Xixia County People’s Hospital in He’nan Province,Xixia474500,China

ObjectiveTo discuss the pharmacokinetics of imipenem and cilastatin in the treatment of elderly pulmonary infection and to assess its clinical efficacy.MethodsNinety elderly patients with pulmonary infection were randomly assigned to the observation group and the control group.They were given the treatment of imipenem and cilastatin,and the treatment of cefoperazone sodium and sulbactam sodium respectively.Dynamic changes of plasma concentration of 5 patients in the observation group,as well as the drug concentration in bronchoalveolar lavage fluid in 6 patients were tested.Bacteriological effect and clinical efficacy of the twoMethodswere compared.Results①In 5 patients with pulmonary infection and normal renal and hepatic function in the observation group,pharmacokinetic changes of imipenem and cilastatin showed that:peak concentration was(28.46±0.79)mg/L,and half life was about 1 h. The plasma concentration after 8h was(2.21±0.76)mg/L.②In the 6 patients in the observation group,after 1.5 h of intravenous injection of imipenem and cilastatin,the mean concentration of imipenem and cilastatin in bronchoalveolar lavage fluid was(1.312±0.169)mg/L,the content of protein was(0.202±0.016)g/L,and the drug concentration/content of protein was(6.645±1.189)mg/g.③The clearance rate of bacteria was 94.1%in the observation group;the clearance rate of bacteria in the control group was 77.1%.The clearance rate in the observation group was higher than that in the control group(P＜0.05).④After one course of treatment,the total effective rate in the observation group was 93.3%,and the total effective rate in the control group was 86.7%.The total effective rate in the observation group was higher than that in the control group,but the difference was not statistically significant(P＞0.05).⑤The adverse effects were relatively few in both groups.Conclusion The half life of imipenem and cilastatin is shorter,the drug concentration in pulmonary tissues is higher,and the clinical efficacy is significant.

Imipenem and cilastatin;Pulmonary infection;Pharmacokinetics

R96

B

1673-9701（2015）18-0106-03

2015-02-27）