大剂量胰岛素联合沙格列汀对2型糖尿病疗效观察

王斌 胡咏梅 叶立英 洪挺

宁波市北仑区人民医院浙大一院北仑分院内分泌科，浙江宁波315800

大剂量胰岛素联合沙格列汀对2型糖尿病疗效观察

王斌 胡咏梅 叶立英 洪挺

宁波市北仑区人民医院浙大一院北仑分院内分泌科，浙江宁波315800

目的观察大剂量胰岛素联合沙格列汀治疗2型糖尿病的疗效。方法选取60例胰岛素抵抗的2型糖尿病患者，随机分为观察组和对照组，在大剂量胰岛素治疗的基础上，观察组加用沙格列汀片5 mg，1次/d，对照组加用二甲双胍片0.5 g，3次/d，疗程均为12周，比较两组治疗前后FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-β、HOMA-IR、每日胰岛素使用量及低血糖发生频次。结果治疗12周后，观察组及对照组FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR均下降，HOMA-β升高；与对照组比较，观察组FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR下降更显著（P＜0.05），HOMA-β升高多于对照组（P＜0.05）。对照组治疗前后每日胰岛素量无明显变化，而观察组每日胰岛素使用量明显减少（P＜0.05），两组低血糖发生频次无明显差异（P＞0.05）。结论对于大剂量胰岛素治疗，血糖控制不佳的2型糖尿病患者，加用沙格列汀治疗，可有效控制血糖，降低糖化血红蛋白，减少胰岛素使用量，且不增加低血糖发生风险，大剂量胰岛素联合沙格列汀治疗是一种安全有效的治疗方法。

沙格列汀；胰岛素；2型糖尿病

据WHO统计，全球约有3亿多糖尿病患者，其中2型糖尿病患者占90%[1]。绝大多数2型糖尿病患者需使用胰岛素治疗控制血糖，随着糖尿病病程的进展，部分2型糖尿病患者会出现胰岛素抵抗，即使大剂量胰岛素治疗后血糖仍然可能控制不佳，针对此类患者常联合应用胰岛素增敏口服药物提高临床疗效[2,3]。沙格列汀[4]作为一种新型的口服胰岛素增敏剂而上市，英国NICE[5]及美国FDA[6]都建议将其作为治疗糖尿病一线药物，它属于二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidaseⅣ，DPP-4）抑制剂家族中的一员，可以抑制体内DPP-4，从而抑制胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）的失活，促进β细胞分泌胰岛素，并可以抑制高血糖素分泌，达到控制血糖的目的。本研究选择在大剂量胰岛素治疗后，血糖仍然控制不佳的2型糖尿病患者，加用沙格列汀治疗，观察患者加用该药后的临床疗效及安全性，现报道如下。

表1 两组患者治疗前基线特征比较

表1 两组患者治疗前基线特征比较

组别n 年龄（岁）性别（男/女）BMI（kg/m2）病程（年）收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）总胆固醇（mmol/L）甘油三酯（mmol/L）低密度脂蛋白（mmol/L）高密度脂蛋白（mmol/L）对照组观察组χ2/t值P 30 30 54±6 51±5 1.28＞0.05 19/11 20/10 1.58＞0.05 27.6±5.3 28.4±5.2 0.68＞0.05 10.4±1.5 11.2±2.5 1.22＞0.05 132±3 130±2 1.56＞0.05 82±1 83±1 1.48＞0.05 4.90±0.44 4.91±0.53 1.52＞0.05 1.81±0.16 1.83±0.25 0.78＞0.05 2.6±0.6 2.7±0.5 0.72＞0.05 1.07±0.28 1.09±0.27 0.56＞0.05

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2011年5月～2013年6月我院门诊及住院收治使用门冬胰岛素30注射液治疗、每日胰岛素总量＞50 U、HbA1c≥8.2%的2型糖尿病患者60例，所有患者均符合1999年WHO糖尿病诊断标准。排除1型糖尿病，严重糖尿病急慢性并发症，心、肝、肾功能不全，缺氧，血液系统疾病及肿瘤患者，按照随机数字表简单随机化分为两组，每组30例，观察组男20例，女10例；对照组男19例，女11例，两组的性别、年龄、病程比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

1.2 治疗方法

所有患者继续门冬胰岛素30注射液治疗，均给予饮食控制及适当有氧运动，观察组加用沙格列汀（中美上海施贵宝制药有限公司，批号：1207812）5 mg， 1次/d，口服；对照组加用二甲双胍片（中美上海施贵宝制药有限公司，批号：1412072）0.5 g，3次/d，口服，疗程均为12周，期间严密监测血糖变化，及时调整胰岛素剂量，记录治疗过程中低血糖不良事件发生情况。

1.3 观察指标

比较治疗前后两组患者：空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、稳态模式评估法胰岛素分泌指数（HOMA-β）、稳态模型-胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、每日胰岛素总量变化、低血糖发生频次（低血糖标准：血糖＜3.9 mmol/L，伴或不伴有心慌、大汗、手抖等低血糖症状；严重低血糖标准：血糖＜2.8 mmol/L，并伴有心慌、大汗、手抖等低血糖症状及神志障碍；治疗目标血糖：FPG＜7.0 mmol/L，2hPG＜10.0 mmol/L，目标糖化血红蛋白：HbA1c＜7.0%）。

1.4 统计学处理

应用SPSS19.0统计学软件分析处理数据，计量资料以平均数±标准差表示，两组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血脂水平比较

对照组治疗前后总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白及高密度脂蛋白变化差异无统计学意义（P＞0.05）。而观察组总胆固醇、甘油三酯与低密度脂蛋白水平下降，且差异有统计学意义；高密度脂蛋白水平升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后血脂水平比较

表2 两组治疗前后血脂水平比较

注：*表示观察组治疗后与治疗前比较，#表示观察组治疗后与对照组治疗后比较

治疗前治疗后观察组治疗前治疗后*t值*P值#t值#P值4.91±0.53 4.52±0.61 1.83±0.25 1.65±0.31 2.70±0.50 2.80±0.80 1.09±0.27 1.20±0.32 30 4.90±0.44 3.52±0.47*#2.350 0.0386 2.078 0.0434 1.81±0.16 1.20±0.25*#2.256 0.0365 2.113 0.0424 2.60±0.60 1.40±0.50*#2.234 0.0394 2.360 0.0354 1.07±0.28 1.14±0.35*#2.034 0.0394 2.105 0.0386

2.2 两组治疗前后血糖水平比较

观察组治疗12周后与治疗前比较，FPG、2hPG、HbA1c明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组治疗12周后与治疗前比较，FPG、2hPG、HbA1c明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。而且，观察组治疗后与对照组治疗后比较，FPG、2hPG、HbA1c下降更明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.3 两组治疗前后胰岛β细胞功能比较

观察组治疗前后相比，HOMA-β升高，HOMA-IR下降，差异有统计学意义（P＜0.05），与对照组治疗后相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。胰岛素联合沙格列汀可以减少胰岛素的使用，而对照组却无此作用。所以，胰岛素联合沙格列汀可促进胰岛β细胞功能恢复，减少胰岛素抵抗，降低胰岛素使用量。见表4。

2.4 药物安全性

沙格列汀片与二甲双胍片均表现良好的耐受性，以5 mg/d沙格列汀片及二甲双胍片1.5 g/d的剂量连续治疗12周，均未发生与剂量相关的不良反应事件。在糖尿病治疗过程中，低血糖是常出现的不良反应。本研究中两组低血糖发生频次情况，对照组低血糖反应5人次，观察组低血糖反应3人次，与治疗前以及两组间比较，低血糖发生频次的差异无统计学意义（P＞0.05）。由于治疗期间严密监测血糖及调整胰岛素剂量，两组均未见严重低血糖反应。

表3 两组治疗前后血糖水平比较

表3 两组治疗前后血糖水平比较

注：※表示对照组治疗后与治疗前比较，*表示观察组治疗后与治疗前比较，#表示观察组治疗后与对照组治疗后比较

组别n FPG（mmol/L）2hPG（mmol/L）HbA1c（%）对照组治疗前治疗后观察组治疗前治疗后※t值※P值*t值*P值#t值#P值30 10.1±0.7 7.1±0.6※16.9±2.3 9.7±3.3※9.8±0.4 6.9±0.8※30 10.3±0.5 6.5±0.7*#2.162 0.0344 2.445 0.0254 2.045 0.0426 17.3±2.5 8.2±0.9*#2.048 0.0454 2.363 0.0286 2.052 0.0450 9.2±0.7 5.4±0.5*#2.058 0.0412 2.420 0.0342 2.054 0.0418

表4 两组治疗前后胰岛β细胞功能比较

表4 两组治疗前后胰岛β细胞功能比较

注：*表示观察组治疗后与治疗前比较，#表示观察组治疗后与对照组治疗后比较

组别n 胰岛素总量（U）HOMA-IRHOMA-β对照组治疗前治疗后观察组治疗前治疗后*t值P值#t值P值30 58.2±6.8 56.6±6.1 3.1±0.5 2.9±0.4 4.8±0.2 4.9±0.3 30 55.1±5.9 40.3±5.6*#2.420 0.0354 2.145 0.0454 3.0±0.6 1.7±0.3*#2.196 0.0424 2.543 0.0265 4.7±0.3 5.9±0.3*#2.434 0.0384 2.150 0.0363

3 讨论

新上市的沙格列汀是一种DPPⅣ抑制剂，可以抑制二肽基肽酶，使GLP-1作用时间延长，GLP-1以葡萄糖依赖性方式促进胰岛素分泌调节血糖稳态的同时，还可以促进胰腺β细胞增殖，改善β细胞功能[7,8]。Henry与Konya等[9,10]发现，使用沙格列汀治疗12周后，2型糖尿病患者空腹及餐后胰岛素分泌均显著增加，可以更好地控制空腹及餐后2 h血糖，本研究显示，对于大剂量使用胰岛素治疗，但血糖控制差的2型糖尿病患者，加用二甲双胍及沙格列汀治疗均可使FPG、2hPG下降，但相对于联合二甲双胍治疗组而言，联用沙格列汀组治疗12周后，FPG、2hPG下降更明显，结果与上述研究一致，Jones等[11]认为其机制是沙格列汀通过抑制二肽基肽酶，延缓GLP-1失活，而进餐后GLP-1增加胰岛素分泌占餐后胰岛素分泌的50%～70%。因此，加用沙格列汀后，更有效地降低了餐后血糖水平。二甲双胍及沙格列汀都具有减少肝糖原输出的功能，均能控制空腹血糖水平，但本研究提示联合使用沙格列汀较二甲双胍对空腹血糖控制更理想，同时，由于空腹及餐后2 h血糖下降更显著，联用沙格列汀组中，HbA1c下降幅度优于联用二甲双胍组，且在观察组自身治疗前后对照中，也有显著改善，差异具有统计学意义，说明沙格列汀联合胰岛素治疗，可以有效控制血糖，并降低糖化血红蛋白，提高治疗达标率。

胰岛素联合沙格列汀治疗12周后与治疗前相比，总胆固醇、甘油三酯与低密度脂蛋白水平下降，且差异有统计学意义（P＜0.05）。高密度脂蛋白（HDL）治疗后比治疗前略升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。以上结果说明，沙格列汀联合胰岛素治疗能够促进血脂代谢，降低TG和LDL，升高HDL。而且，血清TG是评价胰岛素敏感性和胰岛素抵抗的最佳指标之一。因此，TG的降低也可以间接说明沙格列汀联合胰岛素治疗可以减轻胰岛素抵抗。

国外许多相关研究提示沙格列汀具有改善胰腺β细胞功能的作用[12-14]，凌雪梅等[15]在关于沙格列汀的meta分析中也指出，使用沙格列汀治疗后可有效地改善HOMA-β指数和HOMA-IR指数，对2型糖尿病患者β细胞功能恢复起到一定促进作用，李娟娟等[16]分析对于初诊2型糖尿病患者β细胞功能影响时，单用沙格列汀或与二甲双胍联用治疗，也得到相似结论。本研究中，在胰岛素使用总量比较上，联用沙格列汀组在治疗12周后，胰岛素总量明显下降，且HOMAIR较治疗前降低，HOMA-β升高，相对于联用二甲双胍组及自身治疗前后对照，差异均有统计学意义，而在对照组中，加用二甲双胍治疗后，胰岛素总量也有所下降，但同组治疗前后比较差异不存在统计学意义，且HOMA-IR、HOMA-β在治疗前后比较中也不存在统计学意义，但在对照组中，HOMA-IR有一定下降趋势，可能与本研究观察时间不长有关，延长观察时间后，对照组HOMA-IR、HOMA-β是否能改善，有待今后进一步观察证实。以上说明在大剂量胰岛素治疗、血糖控制差的2型糖尿病患者中加用沙格列汀，可以促进胰腺β细胞功能得到恢复，减轻胰岛素抵抗，减少胰岛素用量，与国内研究报道的沙格列汀可以增强胰岛素敏感性的结果相一致[17,18]。

在低血糖发生风险方面，本研究结果显示，观察组在降低空腹及餐后2 h血糖的前提下，并没有显著增加低血糖的发生，两组低血糖发生频次在治疗前后差异并无统计学意义，可能与入组前选取患者本身胰岛素使用剂量已较大，在治疗期间，监测血糖较严密以及在胰岛素控制血糖滴定过程中，相对较谨慎有关。国外研究报道[19,20]也显示，DPPⅣ抑制剂在与胰岛素联合使用过程中，并没有显著增加2型糖尿病患者严重低血糖发生风险。

综上所述，沙格列汀在开辟新的控制血糖途径、有效控制血糖、促进糖化血红蛋白达标的同时，还促进胰腺β细胞功能恢复，增强胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗，并且不增加低血糖发生风险，与胰岛素联用是一种安全有效的控制血糖的方法，适合在临床推广应用。

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Effects of large-dose insulin combined with saxagliptin on type 2 diabetes mellitus

WANG BinHU YongmeiYE LiyingHONG Ting
Department of Endocrinology,the People's Hospital of Beilun District of Ningbo City Branch of First Affiliated Hospital of Zhejiang Medical University,Ningbo315800,China

ObjectiveTo observe the efficacy of large-dose insulin combined with Saxagliptin on type 2 diabetes mellitus.MethodsSixty patients of type 2 diabetes mellitus who accompanied with the insulin resistance were randomly divided into two groups,observation group and control group.The patients were received 5 mg Saxagliptin per day in observation group,while the control group of patients were received 500 mg metformin 3 times a day.Meantime,all the groups were continuely 12 weeks treatment.The level of fast plasma glucose(FPG),2 hour postprandial glucose(2hPG), HbA1c,β-cell function index(HOMA-β),insulin resistance index(HOMA-IR),the doses of insulin and the incidences rate of hypoglycemia were detected and analyzed after 12 weeks.Results After 12 weeks,the levels of FPG,2hPG, HbA1c,and HOMA-IR were decreased and HOMA-β was increased after treatment in two groups.Compared with control group,the levels of FPG,2hPG,HbA1c,HOMA-IR were significantly decreased in observation group(P＜0.05), and the HOMA-β in observation group was significantly increased(P＜0.05),no obviously changes of the dosage of insulin in control group before and after treatment,and the dosage of insulin in observation group decreased.And no serious of hypoglycemia was observed in two groups（P＞0.05）.Conclusion The patients of type 2 diabetes who injected large doses of insulin couldn’t control blood glucose well,Saxagliptin could help these patients to control sugar more effectively,reduce HbA1c expression level,decrease insulin doses,and will not increase the risk of hypoglycemia. Therefore,the insulin combined with Saxagliptin is a safe and effective method for treatment.

Saxagliptin;Insulin;Type 2 diabetes mellitus

R541.4

B

1673-9701（2015）18-0033-04

2014-12-15）