肾小球滤过率的测定方法及其临床应用

虞倩，王蓓丽 综述，郭玮，潘柏申 审校

(复旦大学附属中山医院检验科，上海200032)

肾小球滤过率的测定方法及其临床应用

虞倩，王蓓丽 综述，郭玮，潘柏申 审校

(复旦大学附属中山医院检验科，上海200032)

肾小球滤过率(GFR)是衡量肾功能的最佳指标，在临床工作中具有重要的参考价值，其数值是否准确对诊疗决策的优化影响重大。GFR可以通过估算公式或直接测量获得，估算肾小球滤过率(eGFR)在特定情况或特殊人群中易出现偏倚，采用直接测量的GFR(mGFR)评价肾功能更为准确。结合菊粉、肌酐、碘海醇、99m锝-二乙烯三胺五醋酸(99mTc-DTPA)、51铬-乙二胺四乙酸、125I-碘肽酸盐等常用肾小球滤过标志物的不同特性，可分别采用血、尿清除率或肾动态显像法测量mGFR，但所得结果的准确性不一。鉴于其它方法的耗时繁琐，临床应用多选择内生肌酐清除率(Ccr)对肾功能进行评估，但综合各项研究证实Ccr存在显著偏倚，易高估GFR。尿液碘海醇清除率、99mTc-DTPA清除率的准确性较高，更适宜推广于临床。GFR测量方法作为各类eGFR公式的验证手段，在临床工作中的应用和评价不容忽视，值得进一步研究。

肾小球滤过率;内生肌酐清除率;碘海醇;放射性核素;肾功能

无论在疾病或健康人群中，肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)都是衡量肾功能的最重要指标。正确评价肾功能在医疗实践中极为重要，肾功能水平及变化速率在疾病诊断分期、治疗方案和预后评估等层面发挥指导意义，科学的临床决策需基于GFR数值的精准。

一、肾小球滤过率

GFR指单位时间内经肾小球滤过的超滤液量，由肾小球毛细血管网内血流动力学及血管壁滤过特性决定，其本质为平均单个肾小球的滤过率与肾小球总数的乘积，但在临床实践中无法直接进行测量。若某一物质于体内只经肾小球滤过排泄，且无肾小管分泌或重吸收，则该物质的血浆或尿液清除率等同于GFR。在临床工作中，多利用基于各类滤过标志物的估算公式或测量手段来获取个体GFR信息，其中估算公式因其快捷、简便而应用更为广泛。

除了肾脏疾病因素，GFR还受体型、饮食、运动、药物、妊娠、血容量等非滤过性病理及生理因素的影响。基于上述各类影响因素，目前应用最为广泛的慢性肾脏疾病流行病学协作组(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration，CKDEPI)公式、肾脏疾病膳食改良(the Modification of Diet in Renal Disease，MDRD)公式在根据血肌酐、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(cystatin C，Cys C)水平对估算肾小球滤过率(estimated glomerularfiltration rate，eGFR)进行计算的同时，纳入了年龄、性别、种族、体重等临床参数用以反映相关非滤过因素的影响[1-2]。但公式研究推导人群与临床应用人群间存在难以规避的异质性，遗传变异、药物应用等因素也可能通过非滤过机制影响血肌酐及Cys C水平，使eGFR产生偏倚。因此在对eGFR进行验证或效能评价时需参考测量肾小球滤过率(measuredglomerularfiltrationrate，mGFR)。在临床工作中，当需要了解实际GFR，或必须避免不够准确的eGFR导致错误的临床决策时，也应采用实际测量的方式来获取更为准确的GFR信息，以优化临床决策。

二、GFR的测量

理想的滤过标志物应为无毒无害、不影响肾脏功能的小分子惰性物质，不经体内代谢，无血浆蛋白结合，可经肾小球自由滤过，无肾小管分泌、重吸收、合成或代谢反应，并具备成熟的检测手段。检测理想滤过标志物的尿液清除率是mGFR的金标准。因此，在研究实践中应不断提出新的标志物、改进检测手段，并应用于临床，以求简化GFR测量过程，减少侵入创伤。

(一)常用滤过标志物

1.菊粉菊粉是一种惰性零电荷果糖多聚糖，为目前唯一已知的理想滤过标志物，在室温下难溶于水，输注前需以适当温度加热溶解，测量过程中依赖持续静脉滴注以维持稳定的血浆浓度。菊粉进入机体后无分解、结合、破坏，相对分子质量约为5 200，可自由通过肾小球，无肾小管排泌和重吸收。检测时需对血、尿标本进行去蛋白质处理，加入盐酸液恒温孵育，通过Seliwanoff反应使菊粉释放果糖后，检测果糖并计算样品内菊粉浓度。菊粉检测方法繁琐，虽被公认为金标准，在临床实践中却很少作为常规运用。

2.肌酐肌酐是肌肉组织中肌酸和磷酸肌酸代谢的终产物，人体血液中的肌酐来源于食物中摄取的外源性肌酐和自身生成的内源性肌酐。正常成人的内生肌酐速率基本恒定，与肌肉量成正比，所以在老年人、女性、儿童中偏低，在经常锻炼者和非素食者中则偏高，不同个体差异较大。运用肌酐进行测量时无需额外摄入，其从肌肉组织释放入血后几乎全部随尿液排出，相对分子质量为113，可经肾小球自由滤过，当尿量低于0.5 mL/min时可出现肾小管重吸收增多。肌酐还可经胃肠道微量排泄，在GFR显著减退时，血液蓄积会导致肾外排泄明显增加，造成对GFR的高估。肌酐作为临床实验室广泛开展的常规项目已在检测方法学上满足标准化和一致性，血肌酐浓度及内生肌酐清除率(creatinine clearance rate，Ccr)也因此被广泛用于评价肾功能。

3.碘海醇碘海醇(iohexol，又名为碘苯六醇、三碘三酰胺六醇苯)是近年来较为常用的含碘单体造影剂，其水溶液性质稳定，相对分子质量为821(碘含量46.4%)，经注射入体后不经代谢，无甲状腺摄取或吸收，完全分布于细胞外液，与血浆蛋白质微量结合(＜2%)，24 h内几乎全部经肾小球滤过排泄，不经肾小管分泌，可能存在少量重吸收。相应药品(欧乃派克)廉价易得，无放射性，作为非离子碘造影剂使用时引起的不良反应在严重性及频度上显著低于离子造影剂，但关于其发生血管外渗、肝肾损伤以及导致皮疹、喉水肿乃至休克等过敏的不良反应仍时有报道。运用碘海醇测量GFR时，血尿样品中的标志物浓度较低，无法通过一般化学方法检测，需依赖特殊仪器进行，现有的检测方法包括X射线荧光光谱分析、毛细血管电泳法、高效液相色谱法(high performance liquid chromatography，HPLC)等。鉴于不同方法间灵敏度的差异，测量时所注射的碘海醇剂量各不相同，其中HPLC虽检测步骤复杂、费用昂贵，但可显著减少碘海醇使用的剂量，大大降低副反应的发生概率。

4.99m锝-二乙烯三胺五乙酸(99mtechnetiumdiethylene triamine pentaacetic acid，99mTc-DTPA)99mTc-DTPA为非脂溶性小分子，摄入机体后分布于细胞外液。正常情况下24 h内＞90%的DTPA经肾小球滤过排泄，无肾小管重吸收或分泌，几乎满足理想滤过标志物的要求。99mTc-DPTA是目前核医学科最常用的肾脏显像剂之一，其成像计数效率高，制备方便，半衰期仅为6 h，辐射暴露小，安全性较好。但99mTc可能从DTPA解离并与血浆蛋白结合，导致mGFR的低偏倚。一般认为解离率与制备所用试剂盒的性能密切相关，其在5%～10%之间对mGFR尚不构成明显影响，制备时需注意控制标记率。血、尿样品浓度可通过放射性计数检测，其过程较为繁琐，国内多以伽马相机或单光子发射型计算机断层扫描仪行肾动态显像。

5.51铬-乙二胺四乙酸(51chromium-ethylene diamine tetraacetic acid，51Cr-EDTA)51Cr-EDTA与DTPA同为亲水惰性化合物。运用51Cr-EDTA测量mGFR在欧洲应用更为广泛，国内较为少用。它可经肾小球自由滤过，可能存在肾小管重吸收或血浆蛋白结合，血、尿标本浓度可通过放射性计数检测。随着核医学成像技术的发展，正逐渐被99mTc-DTPA取代。

6.125I-碘肽酸125I-碘肽酸盐(iothalamate，脑影酸盐、异泛影葡胺)可经肾小球自由滤过，可能存在少量肾小管分泌及重吸收，无血浆蛋白结合。可通过HPLC分析血、尿清除率以规避其放射性，但在临床应用中常以放射性碘标记，以提高检测灵敏度、减少使用剂量。检查过程中为阻断甲状腺对其的摄取，需同时给予一定剂量的“冷碘”，因而限制了在碘过敏人群中的应用。碘肽酸盐在美国长期广泛应用，但在国内尚无相关研究报道。

7.潜在的新型标志物——钆喷酸葡胺(gadolinium-labeled 1，4，7，10-tetraazacyclodode-cane-N，N'，N″，N‴-tetraacetic acid，Gd-DOTA)Gd-DOTA为离子型非特异性细胞外液对比剂，属高度亲水惰性化合物，静脉注入后快速分布于细胞外液，并以原形经肾脏排出。Gd-DOTA最早被作为顺磁性物质用作磁共振成像对比剂。近来有研究提出可将其作为新型外源性滤过标志物，通过免疫方法对其进行检测可保证高敏感性并减少投用剂量(约为增强磁共振造影剂量的1/40)[3]。但回顾性研究显示肾功能受损者在接受磁共振检查过程中曝露于大剂量Gd-DOTA后可出现肾源性系统性纤维化[4]。对于小剂量Gd-DOTA应用于GFR测量的安全性尚需进一步研究探讨。

表1 常用肾小球滤过标志物的优缺点

(二)常用的GFR测量方法

1.尿液清除率测量尿液清除率是获得mGFR最直接的方法，可通过公式U×V/P计算(式中U为外源性或内生性滤过标志物的尿液浓度，V为该时段所收集的尿液总量，P为同时段标志物的平均血浆浓度)。经典的尿液清除率测定方法需在早晨空腹进行，受检者于检测前摄入充足水份并在检查过程中适时补充，以刺激尿液持续生成，提高尿液收集效率，确保尿流量＞2 mL/min，避免滤过标志物流经肾小管时重吸收增多。检查开始前需充分排空膀胱，留置膀胱插管准确收集尿液。使用菊粉时需予首剂静脉推注并持续滴注，以达到并维持稳定的标志物血浆浓度;放射性标志物需根据检测手段的敏感性及受检者身高体重计算剂量，注射前行放射性计数并留取血、尿空白对照。外源性标志物检测需等待30～45 min，让其在体内形成均匀分布后开始。尿液清除率的传统测定方法检测时间长、操作过程繁琐、尿液收集误差大，因此在实践中不断被改良，如采纳外源性标志物弹丸注射以简化步骤，或通过皮下给药使标志物缓慢释放入血;根据膀胱自主排空计算尿液清除率;收集24 h尿液，免去水负荷要求。这些新方法在简化操作、减少侵入创伤的同时，也带入了膀胱排空不充分、尿液收集不准确、非滤过因素影响增大等测量误差。目前，临床最为常用的尿液滤过率测量方法为24 h Ccr，无需额外注射药物，但主张受检者限制体力活动及外源性肌酐的饮食摄入以确保体内肌酐浓度稳定。但这一建议在实际操作中往往难以获得完全依从。

2.血浆清除率对血浆中仅经尿液排泄的标志物，血浆清除率和尿液清除率相一致，测量mGFR时可免去尿液收集，简化操作并减少膀胱排空不全所导致的误差。测量血浆清除率时，予外源性滤过标志物静脉内弹丸注射后，需分别采集早期血样(一般60 min内2～3次)和晚期血样(随后120 min内1～3次)进行检测。测量血浆清除率的主要缺点在于观察时间长，在低GFR人群中耗时更久(8～10 h)，缩短观察时长可能整体高估GFR。水肿等分布容积增大情况也会通过延长快组分导致mGFR高偏倚。操作过程中需反复采血，难以获得受检者的理解和依从，对血管条件较差的患者实施尤为困难。为了将重复抽血次数最小化，可运用推导公式对快组分进行估算，仅采集晚期血样进行检测，经研究已证实双血浆法与多血浆法测得的mGFR结果高度相关，与尿液菊粉清除率具有良好的一致性。

3.肾动态显像运用核素标记滤过物进行检查时除检查前需适量饮水保证尿液滤过外，对受检者无空腹要求。通过受检者身高、体重计算应用剂量后进行注射前显像剂放射性计数，并嘱受检者排空膀胱、采集后位双肾及膀胱影像作为放射本底，在后续计算中扣除。药物自肘静脉弹丸式注射进入后，开始观察显像剂到达肾脏的时间，两段式采集肾动脉灌注及肾皮质弥散显像，对收集的影像利用计算机感兴趣区(region of interest，ROI)技术进行测算。受检者接受这一检查方法需经受放射曝露。检测过程依赖特殊部门、设备及人员进行。放射性标记物注射体系一般在0.5～2.0 mL间，检查过程中需额外关注注射部位有无异常放射性聚存，受检者位置变动、显像采集启动时机不当都会导致错误的测量结果。测算时因肾脏上、下极的位置深度不同，使γ射线成像投影低于实际大小，需依赖公式进行校正，遭遇异位肾、马蹄肾等情况将增加测算难度。ROI及本底的勾选范围也会对测算结果产生影响。但该法无需重复收集尿液或血液，耗时短，操作简便，可重复性佳，通过单次20 min无创伤性检查可同时获得肾血流曲线、肾功能曲线、肾动态功能显像及mGFR，可用于评价单个肾脏的独立功能，对肾血管性高血压、肾占位病变、尿路梗阻等有协同诊断作用，目前临床亦较为常用。

三、mGFR在临床实践中的应用

(一)适用GFR测量法的临床情况

GFR在指导临床实践中发挥着重大的意义，无论通过估算方程或测量方法所获得的GFR信息均需确保其准确性，在实际应用中该如何进行评价和选择呢?肾脏病预后质量倡议(the Kidney Disease Out-comes Quality Initiative，K/DOQI)工作组在2002年慢性肾脏病临床实践指南中指出:在mGFR 30%误差范围内的eGFR适于临床应用[5]。某些特殊情况下，CKD-EPI、MDRD等估算公式受标志物特性、非滤过因素、检测手段影响会产生较为显著的误差，建议在临床实践中如遇下列情况，可考虑摒弃eGFR，换用测量方法获取更为准确的mGFR信息。

1.外源性肌酐摄入或内源性肌酐生成可能存在异常时素食人群外源性肌酐的摄入少于正常饮食者。老年人、营养不良、截肢及慢性疾病患者肌肉含量下降，骨骼肌肉疾病、瘫痪或四肢麻痹患者肌肉活动减少，均可导致内源性肌酐生成速率减慢。这类受检者出现GFR减退时，血肌酐水平升高可不显著，甚至较正常人群更低，估算法将高估GFR，依赖eGFR可能导致额外的药物剂量摄入或不当的影像学检查决策，诱发毒性反应。

2.疾病特性或药物应用可能影响肾脏的非滤过排泄机制时肾病综合征及肾移植患者的肾小管肌酐重吸收及分泌功能发生显著改变，文献报道eGFR可高估达50%以上[6]。在这类情况下测量mGFR时，应同样避免采用Ccr。除西咪替丁、三甲氧苄嘧外，非小细胞肺癌患者运用克唑替尼治疗将减少肾小管肌酐分泌;新型抗逆转录病毒药物利匹韦林(rilpivirine)、度鲁特韦(dolutegravir)、可比司他(cobicistat)亦可影响肌酐转运体功能[3];在血管紧张素受体拮抗剂应用初期，因肾小球灌注压力降低，使肌酐滤过减少[2];部分抗菌药物可导致肾外消除减少。所以在以上药物应用期间的血肌酐水平升高与肾小球滤过功能无关，随机体适应或药物停用后肌酐水平可自行恢复，在此前采用eGFR将低估肾功能。

3.eGFR偏倚影响治疗决策可能招致不良预后在早期诊断肾功能受损、计算药物剂量、评估肾毒性反应、评价影像学检查指证、选择肾脏替代治疗开始时机时需尤为注意。一般情况下，eGFR足以作为大多数药物剂量调整所需的参考，但在免疫抑制剂、化疗药物、显著肾毒性药物的初次应用或拟延长治疗周期时，建议采用准确性更高的mGFR。通过比较根据eGFR和mGFR(51Cr-EDTA)所制定的卡铂化疗剂量后发现，MDRD公式所提供的eGFR存在显著偏倚，导致化疗剂量偏低[7]。对于精原细胞癌等强调足量化疗的疾病，采用eGFR将导致治疗不充分[8]，增加进展复发等不良预后的风险。MDRD公式用于评价肝肾综合征患者肾功能时可能放大移植指征[3]。有学者提出GFR＞60 mL/min时属于肌酐估算盲区[9]，因此肾移植供体的术前评估也应采用mGFR进行。

4.遗传因素可能通过非滤过性因素对标志物水平产生潜在影响O'SEAGHDHA等[10]研究发现rs13038305等位基因多态性影响血浆Cys C含量，在TT纯合子(21%)中基于Cys C的eGFR偏高，在研究人群中导致7.7%的患者的CKD分级被高估。甘氨酸脒基转移酶(glycine amidinotransferase，GATM)及有机阳离子转运体2(organic cation transporter 2，OCT2)等位基因突变会影响血肌酐水平[11]。虽然在目前医疗条件下根据基因检测结果选择肾功能评价方法尚不现实，但这类研究的结果对个体化医疗决策制定的影响仍应引起足够的重视。

(二)对mGFR结果的评价

现有的滤过标志物联合相应测量手段无一满足理想标准，使得mGFR常包含有少许误差，与生理GFR尚存在一定的差异。为更好地对测量法加以运用、正确解释mGFR，我们应当熟悉常用测量方法的应用评价。

针对各项指标和方法的评价研究多时存久远、样本量偏小，评价指标罗列不一，SOVERI等[12]参照尿液菊粉清除率(inulin clearance，CIN)对各标志物的血尿清除率研究做有一详尽的系统评价，以中位偏倚≤5%、平均偏倚≤10%、除CIN以外测量方法所得结果位于CIN测量值±30%误差范围内(P30)的比例≥80%且在CIN测量值±10%误差范围内(P10)的比例≥50%作为准确性评价标准，其结果值得我们参考和借鉴。

1.菊粉涉及血浆CIN表现的研究虽极为少见，但在系统评价中表现出极高的准确性(P30=100%，n=39，2项研究)[13-14]。

2.肌酐早在1935年已有学者提出Ccr高估GFR，这一观点随后不断得到相关研究的证实。Ccr平均偏倚可达25%(n=2 021，23项研究)，且随肾功能减退的加重愈为明显[13]，因此Ccr用于反映GFR在准确性上有所欠缺，即便在严格控制操作误差的条件下，同一受检者经重复检测，差异仍可达25%[12]。

3.碘海醇尿液碘海醇清除率与CIN高度相关(r=0.983)[15]，准确性极高(P30=100%，n =47，2项研究)[12]。涉及比较血浆碘海醇清除率与CIN的研究较少，以儿童为研究对象提示两者密切相关(r=0.92)[16]，经系统评价准确性较高(P30=86%，n=172，5项研究)[12]，但较CIN存在低偏倚，提示碘海醇可能有血浆蛋白结合或小管重吸收[15，17-18]。

4.99mTc-DTPA尿液99mTc-DTPA清除率(r值为0.968～0.990)[19-22]以及双血浆法清除率(r =0.96)[23]均与CIN呈高度相关，尿液清除率有较高准确性(P30=87%，n=126，5项研究)而血浆清除率表现欠佳(P30=56%，n=89，2项研究)[12]。以Gates法进行99mTC-DTPA肾动态显像所得结果与同期血、尿99mTC-DTPA清除率关联性较差[24]，其误差较eGFR更为显著，在GFR高、低值段尤甚[25]。这可能受检测方法精度所限以及不同GFR水平下肝脾摄取99mTc-DTPA的程度不同，从而影响ROI测定及本底扣除。

运用各种肾小球滤过标志物测量GFR的研究发展已历经一个世纪。评价各种新方法常以已知方法作为参考，CIN虽为公认的金标准，但鉴于其实际应用的困难、繁琐，在各类研究中较少将CIN纳入比较，导致对各类结果进行汇总评价较为困难。而在针对血浆清除率的研究中，尚需要进一步对不同GFR水平采样时间的优化进行探讨。

四、总结

当临床工作中需了解GFR以合理评价肾功能时，K/DOQI指南仍建议选择基于血清肌酐的估算法并首推CKD-EPI肌酐2009公式，具备血清Cys C结果时也可采用CKD-EPICysC公式或CKDEPICysC-肌酐联合公式。在慢性肾脏病的随访过程中，也推荐运用估算公式对GFR进行监测[26]。在需要参照GFR水平调整药物使用剂量、行肾脏捐献者术前评价时，则应采用更为准确的测量手段，英国国家健康和护理研究所(the National Institute for Health and Care Excellence，NICE)推荐采用菊粉、51Cr-EDTA、125I-碘钛酸盐、碘海醇作为滤过标志物，并选择适宜的检测方法来获取GFR信息[27]。

mGFR可作为特殊情况下eGFR的确证实验，但因其繁琐的测量过程难以在临床广泛开展，临床医师现多依赖于SCr，但研究已证实其用于评价GFR欠缺准确性。我们建议在临床实践中针对患者具体的病情适当增加GFR测量方法的开展，结合各类标志物在我国的流通及应用现状，推荐运用99mTc-DTPA及碘海醇尿液清除率。对于GFR测量法，正如Homer Smith在其颇具盛名的教科书前言中所言——“只要这些方法有助于区分生与死之间的差异，就不容我们轻视”。

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The methods for measuring glomerular filtration rate and their clinical application

YU Qian，WANG Beili，GUO Wei，PAN Baishen.(Department of Clinical Laboratory，Zhongshan Hospital，Fudan University，Shanghai 200032，China)

As the best scaleplate for evaluation on kidney function，the glomerular filtration rate(GFR)plays an important role in daily practice and has a great influence on the optimization of diagnosis and treatment.GFR can be estimated through different formulas based on routine text results or measured directly.Bias may arise in certain situations as well as special populations when using estimated glomerular filtration rate(eGFR)，while measured glomerular filtration rate(mGFR)is more reliable.Regarding the different properties of common filtration markers such as inulin，creatinine，iohexol，99mtechnetium-diethylene triamine pentaacetic acid(99mTc-DTPA)，51chromium-ethylene diamine tetraacetic acid and iothalamate，we could measure mGFR by means of blood and urine clearance rates or kidney dynamic imaging，and the results shows different accuracies.Endogenous creatinine clearance rate is widely used in common practice for convenience，while plenty of studies have revealed its remarkable bias of overestimating GFR.Regarding the outstanding performances in accuracy，either urine iohexol or99mTc-DTPA clearance rate is better for popularization.As the validation for eGFR，mGFR deserves further work on its application and evaluation.

Glomerular filtration rate;Endogenous creatinine clearance rate;Iohexol;Radionuclide;Kidney function

1673-8640(2015)07-0674-06

R446.1

A

10.3969/j.issn.1673-8640.2015.07.003

2015-01-21)

(本文编辑:龚晓霖)

“十二五”国家科技支撑计划资助项目(2012BAI37B01);国家临床重点检验专科建设项目资助

虞倩，女，1986生，博士，住院医师，主要从事临床生化检验及相关研究。

潘柏申，联系电话:021-64041990-2376。