从K/DOQI 2002到KDIGO 2012慢性肾脏疾病诊疗指南中实验室检测项目相关应用建议的解读

郭玮，潘柏申

(复旦大学附属中山医院检验科，上海200032)

从K/DOQI 2002到KDIGO 2012慢性肾脏疾病诊疗指南中实验室检测项目相关应用建议的解读

郭玮，潘柏申

(复旦大学附属中山医院检验科，上海200032)

慢性肾脏疾病(CKD)已经成为为全球关注的公共卫生问题。2002年美国国家肾脏基金会(NKF)所属的“肾脏病预后质量倡议(K/DOQI)”工作组发布的“慢性肾脏疾病的评估、分期的临床实践诊疗指南”明确了CKD定义，制订了CKD分期评估与管理的概念性框架。“肾脏疾病·改善全球预后(KDIGO)”组织2012年发布的“慢性肾脏疾病评估和管理的临床实践诊疗指南”立足于循证医学证据评估，对K/DOQI 2002指南进行了完善和讨论，并且针对实验室人员以及检测项目提出建议。文章重点介绍了指南中的更新进展以及实验室检测相关应用建议，以便实验室工作人员更好地理解指南中的建议以及在临床工作中的应用。

慢性肾脏疾病;临床实践指南

慢性肾脏疾病(chronic kidney disease，CKD)是一类对患者及社会都造成严重经济负担的常见疾病，全球发病率约为10%。CKD患者如能得到早期诊断和治疗，可以明显改善预后，因此需要明确的疾病定义、分期和临床患者管理指南。

早在2002年，美国国家肾脏基金会(the National Kidney Foundation，NKF)所属的“肾脏病预后质量倡议(the Kidney Disease Out-comes Quality Initiative，K/DOQI)”工作组发布了“慢性肾脏疾病的评估、分期的临床实践诊疗指南”(以下简称K/DOQI 2002指南)[1]。该指南使用“慢性肾脏疾病”代替了原有的“慢性肾脏衰竭(chronic renal failure，CRF)”，以帮助患者更好地理解肾脏疾病不同阶段的状态;并给出了明确的CKD定义:即无关病因或特定的临床表现的慢性肾脏结构和功能异常;同时提出了基于肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)水平的疾病分期系统。根据K/DOQI 2002指南，CDK的定义和分期高度依赖于实验室检测结果，促进了估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)在临床诊疗实践中的应用，给医学实验室和临床诊疗带来了重大影响。此外，K/DOQI 2002指南还提出了CKD发展过程的概念模型:早期肾脏损伤→进展阶段(CKD)→临床结局(肾功能衰竭)。患者在整个病情进展过程中的心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)和死亡风险伴随性升高。虽然K/DOQI 2002指南普遍被临床和公共卫生组织接受[2]，然而同时引起了一些争议和问题，其中包括指南中CKD的定义会导致CKD的过度诊断，分期系统没有针对临床预后提供足够的信息等[3]。

2013年，同样由NFK资助的“肾脏疾病·改善全球预后(the Kidney Disease·Improving Global Outcomes，KDIGO)”组织2012年颁布了“慢性肾脏疾病评估和管理的临床实践诊疗指南”(以下简称KDIGO 2012指南)。KDIGO组织成立于2003年，旨在通过制定CKD患者的临床实践指南以及全球化推广实施，达到提高全球肾脏病患者诊治水平、改善患者预后[4]。KDIGO 2012指南结合现有循证医学证据评估对K/DOQI 2002指南中几大突出的问题进行了完善和讨论[5]。KDIGO 2012指南共由5个章节组成，分别为:

第一章CKD的定义及分期

第二章CKD进展的定义、判定及预测

第三章CKD进展及并发症的管理

第四章CKD其它情况的管理

第五章专科医生和照护模式

其中第一章与实验室检测关联最大，新的CKD定义和分期除了保留了原有的GFR外，还增加了病因(cause)和尿白蛋白水平2项标准。此外，KDIGO 2012指南更新还包含CKD进展的讨论、肾病科医师的建议以及CKD并发症的管理[6-9]。

KDIGO 2012指南的核心部分已在世界范围内广为使用，临床实验室工作人员同样需要对指南中涉及实验室检测的内容有所了解，为临床提供准确的检测结果以及结合本地医疗环境大背景提供临床最为合理的结果解释支持，为临床依靠循证医学进行的医疗决策提供科学依据。我们将对KDIGO 2012指南中提出的有关实验室检测的建议进行着重介绍，以便实验室工作人员更好地理解指南的建议以及在临床工作中的应用。为方便读者参阅KDIGO 2012指南原文件，文中相关内容将标记指南中的建议序号。

一、CKD的定义、分期与预后预测(建议1.1～1.3)

(一)CKD的定义

CKD的定义:对健康有影响的肾脏结构或功能异常，持续时间＞3个月(建议1.1.1)。

K/DOQI 2002指南的颁布在全球范围内统一了CKD的术语，早期“慢性肾脏衰竭”、“慢性肾功能不全”、“透析前期”和“终末期肾病前期”等术语被淘汰并且规范化。这一举措使得CKD定义规范化，更有助于流行病学调查和各国之间数据的比较，也明确了CKD是全球公共卫生问题的意识。KDIGO 2012指南中仍保留了以基于eGFR降低的肾脏功能异常和肾脏损伤证据作为CKD的定义。eGFR降低的判断标准仍为＜60 mL/ (min·1.73 m2)，但对肾脏损伤给出了明确定义和扩展，包括尿白蛋白水平异常、尿沉渣异常、肾小管病变导致的电解质异常及其它异常、病史发现的相关异常、影像学提示的肾脏结构异常、肾移植病史，但排除了单纯性肾囊肿[10]。

(二)CKD的分期(建议1.2)

病因-GFR-白蛋白尿(cause-GFR-albuminuria，CGA)分期标准:在保有原有的GFR分期标准的同时，加入了病因学(cause)和白蛋白尿(albuminuria)水平分期(建议1.2.1)。

K/DOQI 2002指南中明确定义了GFR及基于GFR的CKD分期，并且强调了eGFR在临床常规使用的重要性而非单独依赖血清肌酐的检测结果评估肾脏功能。K/DOQI 2002指南基于GFR分期标准的制定提高了临床对于CKD的早期治疗干预率，使得患者大大受益，被KDIGO组织认可[11]。

2004年发表于New England Journal of Medicine的一篇文章通过分层分析发现在CKD 3期患者中，GFR为30～44 mL/(min·1.73 m2)的患者相比于45～59 mL/(min·1.73 m2)的患者具有更高的全因死亡率和更差的心血管预后[12]。基于该项研究结果，KDIGO 2012指南将GFR分期中的G3期进一步分为G3a期和G3b期。见表1。

表1 KDIGO 2012指南推荐的GFR分期(建议1.2.3)

然而，越来越多的循证医学证据支持单纯使用GFR水平进行分期存在片面性。KDIGO组织发起的一项覆盖全球不同地区的45个队列人群，总样本量达1 555 332例的Meta分析，其中分别对普通人群、心血管疾病高危人群和CKD人群中eGFR水平、尿白蛋白水平和预后进行了评估，结果显示eGFR下降和尿白蛋白增高均为多项预后指标中的独立危险因素[5]。2009年10月，KIDGO伦敦研讨会基于上述结果对CKD分期修改达成共识，保有原来的GFR分期基础上增加尿白蛋白水平分期。见表2。

(三)CKD的预后预测(建议1.3)

考虑到CKD不同病因对预后预测的影响以及针对病因的特异性治疗可以改善预后等因素，2012年KDIGO组织在分期标准修改中增加了病因[13]，并提出CKD患者的预后需根据病因、GFR分期、尿白蛋白分期和其它相关危险因素综合判断(建议1.3.1)。新的CKD预后预测模式由原先的“一维模式”转变为“三维模式”。绿色、黄色、橙色、红色分别代表低危、中危、高危、极高危。根据新的预后危险分层模型，美国全国健康及营养状况调查(the National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES)1999～2006年的数据显示美国CKD患者中低危、中危、高危、极高危组的比例分别为88.5%、7.7%、2.5%、1.3%[5]。新的预后预测模型的优点是使得临床工作者对患者疾病管理和治疗干预更准确，同时也为流行病学研究CKD的发展和预后提供更多信息。

表2 KDIGO 2012指南推荐的尿白蛋白水平分期(建议1.2.4)

图1 KDIGO 2012指南推荐的CKD预后危险分层模型

二、CKD的评估(建议1.4)

本节主要针对实验室可能遇到的问题进行了详细的介绍，包括分析系统要求、报告方式、分析前影响因素等。

(一)肌酐检测与eGFR计算

KDIGO 2012指南仍推荐使用基于血清肌酐计算的eGFR作为CKD的初筛指标(建议1.4.3.1)。临床医生应了解影响eGFR准确性的因素(建议1.4.3.3)。

血清肌酐检测建议使用溯源至国际标准参考物质，并且与参考方法——同位素稀释质谱法(isotope-dilution mass spectrometry，ID-MS)之间的偏倚最小的检测方法(建议1.4.3.4)。医学实验室溯源性联合委员会(the Joint Committee for Traceability in Laboratory Medicine，JCTLM)网站列举了所有参考物质、参考方法和参考实验室，可查阅实验室所用检测方法是否具有溯源性[14]。针对目前实验室两大主要的血清肌酐检测方法:苦味酸法和酶法，KDIGO 2012指南更推荐使用酶法，酶法具有更好的实验室内精密度、更低的实验室间偏差以及更少的干扰。但指南并未给出关于肌酐检测的最大允许偏差和不精密度的质量判定标准，实验室可以自建判断标准或是采用例如美国国家肾病教育机构(the National Kidney Disease Education Program)所给出的标准。

使用标准国际单位μmol/L报告肌酐结果时应报告整数结果;使用传统单位mg/dL报告肌酐结果时，应保留2位小数。实验室肌酐检测使用酶法替代苦味酸法前需要与临床沟通并告知参考区间的调整。

KDIGO 2012指南推荐成人eGFR的计算使用2009年慢性肾脏疾病流行病学协作组(Chronic Kidney DiseaseEpidemiologyCollaboration，CKDEPI)肌酐公式，除非有明确证据显示在一定情况下有其它公式可以提高患者GFR评估的准确性(建议1.4.3.4)。2009年发布的CKD-EPI公式相比于肾脏疾病膳食改良(the Modification of Diet in Renal Disease，MDRD)公式能够更准确地估计GFR水平，尤其适用于GFR＞60 mL/(min·1.73 m2)的患者。研究证实，在普通人群队列研究中使用CKD-EPI公式计算得到的CKD 3～5期[＜60 mL/(min·1.73 m2)]的患病率较使用MDRD公式计算得到的更低，并且对于不良预后的风险评估也更为准确[15-17]。因此对CKD进行更好的风险分类可以避免过度医疗。

KDIGO 2012指南明确了实验室检测方法标准化以及报告方式规范化的必要性和重要性。标准化的好处在于能够使检测结果在不同实验室间乃至全球范围内有可能实现互认。

(二)半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(cystatin C，Cys C)的使用(建议1.4.3.2)

尽管CKD-EPI肌酐公式较MDRD公式更加准确，但仍局限于种族、肌肉含量、营养和饮食状态、肌肉消耗性疾病、药物、细胞外液的大量丢失等多种因素的影响。而多数专家认为Cys C的代谢与性别、个体重量和饮食等因素无关，是一种相对理想的GFR测定的内源性标志物[18]。研究发现使用CKD-EPICysC公式进行重新评估后，原先分期为G3aA1(被视为CKD)的患者中被重新分类到G2A1(被视为无CKD)的人群的预后与无CKD的人群相同，降低了CKD患者的误诊人数[19]。因此，KDIGO 2012指南建议对CKD-EPI肌酐公式计算的eGFR处于45～59 mL/(min·1.73 m2)，但无其它明确肾脏损伤证据的人群进一步以CKD-EPICysC公式评估是否为CKD患者(建议1.4.3.5)。当然KDIGO 2012指南中也指出，额外进行Cys C检测以进一步明确CKD的诊断需要考虑成本效益问题。

Cys C检测应当使用能够溯源至国际参考物质[ERM/DA471/国际临床化学和实验室医学联盟(theInternationalFederationofClinical Chemistry and Laboratory Medicine，IFCC)]的校准品;结果报告以mg/L为单位，并保留2位小数;检测Cys C时，使用2012年CKD-EPICysC公式报告eGFR;同时检测肌酐和Cys C时，使用CKDEPI肌酐-CysC联合公式报告eGFR(建议1.4.3.7)。

(三)GFR的直接测量(建议1.4.3.8)

大多数临床实验室并不具备开展GFR直接检测的条件，然而实验室人员应当了解GRF直接检测的原理、影响因素及适应症。KDIGO 2012指南向我们介绍了GFR直接检测法的优势和局限性，并非所有GFR直接检测法的结果都完全一致。对以上内容的了解有助于实验室工作人员对eGFR公式建立与评估研究文献的解读。

(四)尿白蛋白的评估(建议1.4.4)

KDIGO 2012指南推荐的尿白蛋白检测标本类型为晨尿。推荐的尿蛋白评估方法为尿白蛋白/肌酐比值(albumin-to-creatinine ratio，ACR)，优于尿蛋白/肌酐比值(protein-to-creatinine ratio，PCR);自动化的干化学法尿蛋白检测优于人工判读结果的干化学法尿蛋白检测。因此，对于早期肾脏损伤，ACR较PCR更具灵敏度和特异性;白蛋白比总蛋白更易于实现检测标准化;肌酐比值的使用则可以校准尿液浓缩稀释带来的巨大个体内变异。

虽然目前JCTLM并没有给出白蛋白的参考系统，但目前多数临床实验室使用的可溯源至CRM 470的检测方法同样也被KDIGO组织认可接受[11]。此外，KDIGO 2012指南建议临床实验室不再使用“微量白蛋白尿”这一术语，而使用A1～A3分期报告临床(建议1.4.4.2.1)。

三、结论

KDIGO 2012指南建立于充分的循证医学基础和高质量的临床研究数据，旨在更好地管理CKD患者。KDIGO 2012指南要求的实现及临床诊疗离不开良好的实验室实践。因此，实验室工作人员应当充分了解KDIGO 2012指南中对实验室检测及结果报告的要求，同时了解指南中相关建议建立的临床研究基础，以便更好地实现与临床医生的沟通交流以及对患者的管理和教育。

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Updates for clinical laboratories from K/DOQI 2002 to KDIGO 2012 clinical practice guidelines for chronic kidney disease

GUO Wei，PAN Baishen.(Department of Clinical Laboratory，Zhongshan Hospital，Fudan University，Shanghai 200032，China)

Chronic kidney disease(CKD)has been recognized as global public healthy problem.In 2002，Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease:Evaluation，Classification，and Stratification of the Kidney Disease Out-comes Quality Initiative(K/DOQI)from the National Kidney Foundation(NKF)established the definition and framework for the evaluation and management of CKD.In 2012，Clinical Practice Guidelines for Evalution and Management of Chronic Kidney Disease of the Kidney Disease·Improving Global Outcomes(KDIGO)updated and developed an explicit process of evidence review and appraisal，specifically including recommendations for clinical laboratories.This paper reviews the update progress and focuses on clinical laboratory sections in order to learn from the guidelines as well as apply in clinical practice better.

Chronic kidney disease;Clinical practice guideline

1673-8640(2015)07-0663-05

R692

A

10.3969/j.issn.1673-8640.2015.07.001

2015-05-28)

(本文编辑:龚晓霖)

郭玮，女，1970年生，硕士，主任技师，主要从事临床生化检验工作。