自体外周血造血干细胞移植治疗非霍奇金淋巴瘤的临床效果

刘瑜 王劲 曾艳 彭翠翠

第三军医大学大坪医院野战外科研究所血液科，重庆400050

自体外周血造血干细胞移植治疗非霍奇金淋巴瘤的临床效果

刘瑜 王劲▲曾艳 彭翠翠

第三军医大学大坪医院野战外科研究所血液科，重庆400050

目的探讨自体外周血造血干细胞移植（auto-PBSCT）治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的临床效果。方法选择第三军医大学大坪医院野战外科研究所2006年6月～2014年12月进行auto-PBSCT、临床分期Ⅲ、Ⅳ期的37例NHL患者，平均年龄45.7（8～68）岁。37例诊断明确的NHL患者，在经过4～8个疗程的化疗和/或局部放射治疗后行auto-PBSCT，术后定期随访。结果37例患者均获得造血功能重建，移植术后完全缓解率（CR）为70.3%，部分缓解率（PR）为16.2%，总有效率（RR）为86.5%（CR+PR）；随访时间2～93个月，中位随访时间30.5个月。截至随访时间，25例（69.4%）患者生存，11例（30.6%）死亡，1例失访。11例死亡患者中9例（81.8%）因疾病复发或进展死亡，1例（9.09%）因肝炎肝功能衰竭死亡，1例（9.09%）患者维持治疗中并发多器官功能衰竭死亡。骨髓受浸润的5例患者auto-PBSCT术后3例（60.0%）完全缓解，术后生存期最长者达52个月。结论auto-PBSCT是治疗NHL、甚至有骨髓浸润患者的有效方案，能延长患者的生存期；淋巴瘤的分期、是否有骨髓浸润是影响疗效及生存期的因素；疗效与淋巴瘤的疾病类型无关。

自体外周血造血干细胞移植；非霍奇金淋巴瘤；骨髓浸润；分期；疗效

大剂量化疗联合自体外周血造血干细胞移植（auto-PBSCT）是治疗中高危非霍奇金淋巴瘤（NHL）的常规手段，研究证明，在一些虽已获完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的预后不良NHL亚型中，及早进行强化性auto-PBSCT，长期无病生存率（DFS）可高达65%～85%[1]。本研究对采用auto-PBSCT治疗的37例 NHL患者进行回顾性分析，为NHL的治疗提供更多的临床依据。现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择第三军医大学大坪医院野战外科研究所2006年6月～2014年12月行auto-PBSCT治疗的NHL患者共37例。所有患者均经病理组织学、免疫组化和/或Ig重链/TCR基因重排确诊为NHL。其中男25例，女12例；年龄8～68岁，平均45.7岁；Ann Abor分期Ⅲa期17例，Ⅲb期9例，Ⅳa期4例，Ⅳb期7例；套细胞淋巴瘤2例，间变大细胞淋巴瘤4例，血管免疫母细胞淋巴瘤2例，外周T细胞淋巴瘤4例，弥漫大B细胞淋巴瘤22例，小淋巴细胞淋巴瘤2例，伯基特淋巴瘤1例；其中骨髓受累的5例。

1.2 方法

所有患者采用CHOP（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）、RCHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）、Hyper-CVAD（大剂量环磷酰胺、多柔吡星、长春新碱、地塞米松）、VDLD（长春新碱+柔红霉素+左旋门冬酰胺酶+地塞米松）等方案常规化疗4～8个疗程。然后行auto-PBSCT，移植前患者达CR率43.2%（16/37），PR率37.9%（14/37），疾病稳定/进展（SD/PD）率18.9%（7/37）。以下为auto-PBSCT具体方法：

1.2.1 外周血干细胞的动员、采集及冻存19例患者采用MOCD（米托蒽醌+长春新碱+环磷酰胺+地塞米松），4例患者采用大剂量环磷酰胺（CTX），6例患者采用Hyper-CVAD+MA（环磷酰胺+长春新碱+阿霉素+地塞米松+甲氨蝶呤+阿糖胞苷），7例患者采用CHOPE（环磷酰胺+长春新碱+吡柔吡星+地塞米松+依托泊苷），1例（8岁）采用儿童方案一中的CC（顺铂+阿霉素+依托泊苷+地塞米松）方案，均同时联合重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）动员干细胞，化疗结束后观察血常规的变化，当白细胞降至最低时予以G-CSF 5～10μg/（kg·d）皮下注射，持续注射至干细胞采集结束。当白细胞（WBC）＞5.0×109/L时开始行自体外周血干细胞采集2～3次，采集到单个核细胞数（MNC）（6.35±2.35）×108/kg，CD34+细胞（4.57±2.15）×106/kg。采集后将所得终产物在无菌条件下与二甲基亚砜、羟乙基淀粉、人血白蛋白混合分装后直接置于-80℃冰箱中保存。

1.2.2 预处理方案包括含有全身照射（TBI）和不含TBI方案两类。35例患者采用NEAC方案预处理：尼莫司汀200 mg/（m2·d）、-6 d（干细胞移植为0天，移植术前1 d为-1 d，移植术后第1天为+1 d）；依托泊苷100 mg/（m2·d）、-5～-2 d；阿糖胞苷100 mg/m2，q12h，-5～-2 d；环磷酰胺1.5 g/m2，d、-5～-2 d；美司钠解毒，预防出血性膀胱炎；有2例骨髓受浸润的患者采用Cy+TBI预处理方案：即环磷酰胺Cy（2 g/m2×2 d）+ TBI（5 Gy×2 d）。

1.2.3 外周血干细胞回输及回输后处理预处理结束后24 h，干细胞复苏后快速回输，+1 d始予以G-CSF 5～10μg/（kg·d），皮下注射，当WBC升至3.0×109/L时停止G-CSF注射。

1.3 治疗效果评价标准及随访

NHL疗效采用CR、PR、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）表示，其中总有效（RR）=CR+PR，具体评价标准采用美国国家癌症研究所（NCI）1998年制订的成人惰性及侵袭性NHL疗效评价标准[2]。对所有患者随访以门诊及电话复诊的形式进行，其中治疗结束后第1年内，每3个月1次，第2年内，每6个月1次，随访内容包括患者总生存（OS）、无事件生存（EFS）等。患者生存期以病理确诊时至死亡或末次就诊或联系的时间间隔计算。

2 结果

2.1 移植后造血功能重建情况

所有患者均获得造血功能的重建。预处理后WBC降至最低点的中位时间7（4～12）d，外周血中性粒细胞≥0.5×109/L的中位时间为10（8～16）d，血小板≥20×109/L的中位时间为13（11～18）d。

2.2 疗效

移植后的CR率为70.3%（26/37）；PR率为16.2%（6/37）；RR率为86.5%（32/37）。见表1。

2.3 患者生存率情况

截至2014年12月，1年OS为75.7%（28/37），EFS为64.9%（24/37）；3年OS为47.2%（17/36，有1例移植术2年复发后失访）、EFS为33.3%（12/36）；总生存率为69.4%（25/36）。有骨髓浸润的5例患者中有4例死亡，其中3例因本病复发或进展死亡，但生存时间最长者已达移植术后52个月。

表1 auto-PBSCT治疗NHL的效果（例）

2.4 毒副作用及并发症

所有患者均出现Ⅳ度骨髓抑制，Ⅲ～Ⅳ度脱发，Ⅱ～Ⅲ度的呕吐，9例轻度肝功能异常；发热病例23例，经抗感染治疗后体温正常，21例患者出现口腔黏膜炎。

2.5 死亡原因分析

截至2014年12月，37例患者中失访1例，死亡11例（30.6%），其中9例死于原发病复发（占81.8%），1例（9.09%）死于术后维持治疗并发多器官功能衰竭，1例（9.09%）死于肝炎肝功能衰竭。见表2。

表2 auto-PBSCT治疗NHL术后11例患者死因分析（例）

3 讨论

NHL在我国较多见，是起源于淋巴结及淋巴组织的恶性肿瘤，其发病率和病死率已居恶性肿瘤第5位。其中恶性程度较高、进展较快的侵袭性NHL又占有较大的比例[3]；化疗、放疗及靶向治疗能使部分NHL患者长期生存，但是对于复发或难治特别是中、高度恶性NHL的长期生存改善不明显。自体外周血造血干细胞支持下的大剂量化疗可作为复发侵袭性NHL的标准治疗，是目前有望治愈恶性淋巴瘤特别是治疗复发、难治或高度侵袭性淋巴瘤的有效手段；auto-HSCT是目前治疗复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的标准方案。2013年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南建议[4]：对于Ⅲ、Ⅳ期外周T细胞淋巴瘤治疗后缓解、部分缓解的患者建议大剂量化疗联合干细胞解救±放疗或临床试验（可以包括异基因干细胞移植±放疗）的后续治疗；对于淋巴母细胞淋巴瘤部分缓解或复发的患者建议异基因造血干细胞移植（HSCT）或临床试验；对于伯基特淋巴瘤建议临床试验或复发后行行大剂量化疗联合造血干细胞移植；套细胞淋巴瘤缓解后建议临床试验或大剂量化疗联合auto-PBSCT的巩固治疗；对于高危（Ⅲ～Ⅳ期）的小淋巴细胞淋巴瘤患者如无明显合并症、考虑进行异基因干细胞移植。彭玉龙等[5]报道的NHL首次缓解后进行的auto-PBSCT取得了较好的疗效，1年生存率为100%，3年存活率为75%；Haioun等[6]对于具有不良预后因素的初治侵袭性淋巴瘤患者进行前瞻性研究：541例患者用CHOP方案化疗达到CR后，随机分为巩固化疗组及移植组，结果表明：具有不良预后因素的高危侵袭性NHL经过化疗达CR后进行高剂量化疗和自体造血干细胞移植可以明显提高无病生存率及长期生存率。套细胞淋巴瘤的起病隐袭，70%～95%的患者就诊时已处于Ⅲ～Ⅳ期，伴有广泛的结外浸润，具有低度恶性淋巴瘤的不可治愈性和弥漫大B细胞淋巴瘤的侵袭性，CHOP为其基础的化疗方案，但不能改善其总生存期和无病生存期[7]。近期的一项包括500例套细胞淋巴瘤患者的大样本临床研究表明，接受一线干细胞移植治疗后患者的2年PFS和OS分别为63.5%和79.5%[8]。本组研究auto-PBSCT治疗Ann Arbor分期Ⅲ、Ⅳ的NHL患者37例，移植前CR率为43.2%，移植后CR率为70.3%，PR率为16.2%，RR率为86.5%；2例套细胞淋巴瘤移植前SD/PD，移植后均CR；4例间变大细胞淋巴瘤，移植前3例PR，1例（8岁）疾病PD，移植术后2例CR，有效率为50%，PD的患者移植术后疾病仍进展；2例血管免疫母细胞淋巴瘤移植术后持续CR，有效率为100%；4例外周T细胞淋巴瘤患者，移植前PR，移植术后3例CR，有效率为75%；22例弥漫大B细胞淋巴瘤患者，移植术后CR率为68.2%；2例小淋巴细胞淋巴瘤患者，均有骨髓浸润，移植术后CR 1例，有效率为50%；1例伯基特淋巴瘤移植术后CR，有效率为100%；1年OS为75.7%（28/37）、EFS为64.9%（24/ 37）；3年OS为47.2%（17/36，有1例移植术2年后失访）、EFS为33.3%（12/36）。移植术前分期为Ⅲ期的患者有13例复发，复发率为48.1%，Ⅳ期患者有8例复发，复发率为80%。移植术后11例死亡患者死因分析，Ⅲ期患者占27.3%（3/11），Ⅳ期患者占72.7%（8/ 11），有骨髓浸润患者占80%（4/5），因疾病复发或进展至死亡占81.8%（9/11），其他占18.2%（2/11）。本研究结果表明：auto-PBSCT可以提高分期Ⅲ、Ⅳ期NHL患者的CR率、无病生存率及长期生存率；疗效与NHL的疾病类型无关；移植术后的复发率和病死率与NHL的分期、是否骨髓浸润有关。

WHO于2001年发表了新的淋巴瘤分类，并阐述了各型淋巴瘤的恶性程度：惰性淋巴瘤包括CLL/小淋巴细胞淋巴瘤、黏膜相关淋巴瘤（MALT）等，此类淋巴瘤在发病时一般已经播散（80%以上为Ⅲ/Ⅳ期），虽然病情进展缓慢，治疗可使患者部分或完全缓解，但是反复复发是这种淋巴瘤的规律，即惰性淋巴瘤是不可治愈的，其生存曲线呈缓慢下降。侵袭性淋巴瘤包括弥漫大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞淋巴瘤、外周T及间变大细胞淋巴瘤等。该类淋巴瘤病情进展迅速，未经治疗患者多在1～2年内死亡，强力化疗可使80%患者获完全缓解，其2/3的患者可治愈。高度侵袭性淋巴瘤包括淋巴母细胞淋巴瘤及伯基特淋巴瘤等，多发生在儿童和青年，肿瘤生长极为迅速，发病时常已经播散，骨髓受累多见，未经治疗患者多在数周或数月内死亡，对常规化疗反应不佳，肿瘤常在治疗间隙期迅速复发，强力化疗可使部分患者获完全缓解并治愈。其生存曲线类似于侵袭性淋巴瘤，但起始部分更为倾斜[9-10]。惰性淋巴瘤及部分侵袭性淋巴瘤进展缓慢，无相关临床表现，当明确诊断时部分患者已浸润骨髓，且多见于老年患者，标准或高强度的化疗方案不能使患者更好地长期无病生存，异基因造血干细胞移植（allogeneic stem cell transplantation，Allo-SCT）受供者来源有限、发生移植物抗宿主病（GVHD）和非复发致死率高等因素制约，目前在NHL中的应用受到限制[11-13]。临床上多着重于疗效及安全性较好的auto-PBSCT治疗。auto-PBSCT用于淋巴瘤治疗时，移植物受淋巴瘤细胞污染的机会小，造血功能恢复快，并适用于骨髓受累或经过盆腔照射的患者[14-16]。淋巴瘤存在骨髓浸润时临床分期Ⅳ期，此类患者治疗难度大、易复发、生存期短、死亡率高。有学者报道：大剂量化疗+自体干细胞移植治疗淋巴瘤浸润骨髓组的3年生存率明显高于单纯化疗组和放疗+化疗综合组[17-19]。相关研究结果提示：auto-PBSCT能克服初诊时LDH升高、进展期病变、骨髓浸润对患者生存期的影响[20-21]。本研究中移植组有骨髓浸润的患者5例，移植术后均CR或PR，有效率为100%，但移植术后均复发，有3例患者因疾病复发进展死亡，1例患者持续CR，1例患者因维持治疗中并发多器官功能衰竭死亡，生存期最长患者已达移植术后52个月，总生存期达80个月，auto-PBSCT可以提高分期晚、骨髓受浸润、无条件行Allo-SCT患者的缓解率和生存期。

Auto-PBSCT是治疗NHL、甚至有骨髓浸润淋巴瘤患者的有效方案，淋巴瘤的分期、是否有骨髓浸润是影响疗效的因素，疗效与淋巴瘤的疾病类型无关，因病例数少，该研究有待进一步深入。

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Clinical effect of autologous peripheral blood stem cell transplantation in treatment of non-Hodgkin lymphoma

LIU Yu WANG Jin▲ZENG Yan PENG Cuicui
Department of Hematology,Daping Hospital and the Research Institute of Surgery of the Third Military Medical University,Chongqing 400050,China

ObjectiveTo investigate the clinical effect of autologous peripheral blood stem cell transplantation(auto-PBSCT)in treatment of non-Hodgkin lymphoma(NHL).Methods37 cases of NHL with auto-PBSCT therapy andⅢ,Ⅳclinical stage from June 2006 to December 2014 in Daping Hospital and the Research Institute of Surgery of the Third Military Medical University were selected.The patients'average age was 45.7(8-68)years old.All 37 patients with NHL were treated with auto-PBSCT after 4-8 courses of chemotherapy and/or local radiotherapy.The patients were regularly followed-up.ResultsThe hematopoietic function was reconstructed in all the 37 patients.The rate of complete remission(CR)after the transplant was 70.3%,the rate of partial remission(PR)was 16.2%,the total effective rate was 86.5%(CR+PR).The follow-up time was 2-93 months,the median follow-up time was 30.5 months.25 cases (69.4%)of survival,11 cases(30.6%)of death and 1 case of loss were found.Among the 11 cases of death,9 cases (81.8%)of disease recurrence or progression,1 case(9.09%)of hepatic failure,1 case(9.09%)of multiple organ failure were found.3 cases(60.0%)of CR after the auto-PBSCT were found in 5 cases of bone marrow infiltration,the longest postoperative survival was 52 months.ConclusionAuto-HSCT is an effective solution in the treatment of NHL,bone marrow infiltration,it can improve the lifetime.The lymphoma staging,bone marrow infiltration are the influence elements of curative effect and survival,the curative effect has no correlation with disease types of lymphoma.

Auto-PBSCT;Non-Hodgkin lymphoma;Bone marrow infiltration;Stage;Curative effect

R733

A

1673-7210（2015）07（b）-0097-04

2015-02-23本文编辑：张瑜杰）

▲通讯作者