米非司酮预防子宫肌瘤患者肌瘤切除术后复发的有效性和安全性

黄菊

海南省万宁市人民医院妇产科，海南万宁571500

米非司酮预防子宫肌瘤患者肌瘤切除术后复发的有效性和安全性

黄菊

海南省万宁市人民医院妇产科，海南万宁571500

目的探讨米非司酮预防子宫肌瘤患者肌瘤切除术后复发的有效性及安全性。方法选取2012年3月～2014年6月海南省万宁市人民医院收治的86例子宫肌瘤患者作为研究对象，根据随机数字表法将其均分为观察组和对照组，两组均行子宫肌瘤切除术治疗，对照组术后不予以任何药物治疗，观察组术后接受米非司酮治疗，比较两组临床疗效。结果观察组术后6个月及术后2年复发率明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）；观察组术后平均复发时间为（15.23±5.64）个月，长于对照组的（6.14±4.15）个月，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组术后阴道出血量明显少于对照组，月经恢复时间长于对照组，差异均有高度统计学意义（P＜0.01）；观察组术后血红蛋白水平明显高于对照组，卵泡刺激素、雌二醇及孕酮水平均低于对照组，差异均有高度统计学意义（P＜0.01）；观察组不良反应发生率为4.65%，低于对照组的30.23%，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论米非司酮预防子宫肌瘤患者肌瘤切除术后复发疗效显著，安全性高，可在临床上推广。

米非司酮；子宫肌瘤切除术；复发；有效性；安全性

子宫肌瘤是发生于子宫平滑肌及结缔组织的女性生殖系统最常见的良性肿瘤[1]。流行病学资料表明，子宫肌瘤多见于30～50岁妇女，发病率高达30%左右，且近年来发病年龄呈年轻化趋势[2]。研究表明，子宫肌瘤发生及发展与染色体遗传、体细胞突变及激素水平改变等因素密切相关[3]。子宫肌瘤可导致痛经、月经紊乱及压迫症状等，目前临床上常采用肌瘤剔除术进行治疗，该手术方法保留患者盆腔结构完整性及生育能力，但术后复发率较高，然而子宫全切除术虽可有效预防子宫肌瘤复发，但不适于要求保留子宫的患者。研究表明，子宫肌瘤属于一种卵巢激素依赖性肿瘤，雌激素协同刺激肌瘤生长，孕激素水平亦与其发病有关，因此，作为一种孕激素受体拮抗剂，米非司酮被广泛应用于治疗子宫肌瘤[4]。本研究探讨米非司酮对子宫肌瘤患者肌瘤切除术后复发预防的有效性及安全性，旨在为子宫肌瘤的临床治疗提供参考。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年3月～2014年6月海南省万宁市人民医院收治的86例子宫肌瘤患者作为研究对象，所有患者均接受子宫肌瘤切除术治疗。采用随机数字表法将其均分为观察组和对照组，观察组年龄28～54岁，平均（43.1±6.3）岁；平均病程（2.3±0.5）年；平均孕次（2.1±0.8）次；平均肌瘤直径（2.6±0.3）cm；肌壁间肌瘤30例，浆膜下肌瘤8例，黏膜下肌瘤5例。对照组年龄29～52岁；平均（42.6±5.9）岁；平均病程（2.2±0.8）年；平均孕次（2.3±0.4）次；平均肌瘤直径（2.5±0.6）cm；肌壁间肌瘤28例，浆膜下肌瘤10例，黏膜下肌瘤5例。两组患者在年龄、病程、孕次、肌瘤大小及病变部位等方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准

所选患者均符合《妇产科学》（第8版）中的诊断标准，经实验室检查及B超确诊为子宫肌瘤。纳入标准：①子宫肌瘤数≤7个，孕龄＜14周。②伴有腹痛、经期延长、痛经及贫血等症状，要求保留子宫。③经宫颈液基细胞涂片检查排除宫颈恶性肿瘤及可疑病变。④无凝血功能障碍及严重心、肝、肾等疾病。⑤无米非司酮使用禁忌证。

1.3 治疗方法

所选患者均行子宫肌瘤切除术治疗。嘱患者取仰卧位，连续硬膜外麻醉下打开盆腔，充分暴露术野，结合B超检查结果采用触摸法寻找子宫肌瘤，根据病变部位选择切口位置。向子宫肌壁注入10～20 U稀释过的缩宫素，切除子宫肌瘤并以0号薇乔线进行连续缝合。切口较深者于底层“8”字缝合，关闭腔隙后再行连续缝合。观察组术后1周开始口服米非司酮（湖北葛店人福药业有限责任公司，规格：25 mg/片，批号：国药准字H20033551），1片/次，1次/d，每晚禁水禁食2 h后服用，连续治疗3个月；对照组不予以任何药物治疗。

1.4 观察指标

1.4.1 复发情况术后1、3个月分别随访1次，其后每5个月随访1次，持续随访2年。随访内容包括经阴道彩色多普勒超声检查，以超声检查发现肌瘤直径≥0.5 cm、有盆腔邻近器官压迫症状及月经紊乱作为子宫肌瘤复发诊断标准。详细记录两组复发病例数及复发时间。

1.4.2 术后阴道出血及月经恢复情况观察术后3个月内患者阴道出血量及月经恢复时间。

1.4.3 性激素及血红蛋白水平术前和术后抽取肘静脉血，采用放射免疫法测定血清卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）及孕酮（P）水平，同时行血常规及肝肾功能检查。采用血细胞分析仪测定血红蛋白水平。

1.4.4 安全性评价记录治疗期间两组不良反应发生情况。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者复发情况比较

两组术后1个月复发率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组术后6个月及术后2年复发率明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）；观察组术后平均复发时间为（15.23±5.64）个月，对照组为（6.14±4.15）个月，差异有统计学意义（t= 10.588，P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者复发率比较[n（%）]

2.2 两组患者术后阴道出血量及月经恢复时间比较

观察组术后阴道出血量明显少于对照组，月经恢复时间长于对照组，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。见表2。

表2 两组患者术后阴道出血量及月经恢复时间比较

表2 两组患者术后阴道出血量及月经恢复时间比较

组别术后阴道出血量（mL）月经恢复时间（d）观察组（n=43）对照组（n=43）t值P值18.36±6.25 35.76±7.62 28.885 0.000 54.32±9.68 32.16±8.35 35.352 0.000

2.3 两组患者手术前后性激素及血红蛋白水平比较

两组术前血红蛋白、FSH、E2及P水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组术后血红蛋白水平明显高于对照组，FSH、E2及P水平均低于对照组，差异均有高度统计学意义（P＜0.01）。见表3。

2.4 两组患者不良反应发生情况

两组治疗期间均未出现血常规及肝肾功能异常，术后2年内未见脓毒血症和局部感染。观察组仅出现头晕、恶心及面部潮红等轻度不良反应，不良反应发生率为4.65%（2/43），对照组为30.23%（13/43），两组比较，差异有统计学意义（χ2=9.771，P＜0.05）。

表3 两组患者手术前后性激素及血红蛋白水平比较

表3 两组患者手术前后性激素及血红蛋白水平比较

注：Hb：血红蛋白；FSH：卵泡刺激素；E2：雌二醇；P：孕酮

组别Hb（g/L）术前术后30 d术后90 dFSH（U/L）术前术后30 d术后90 d观察组（n=43）对照组（n=43）t值P值89.32±13.28 89.41±13.87 1.410 0.159 98.12±11.68 92.53±11.03 11.037 0.000 108.24±10.05 101.75±12.65 5.472 0.000 9.72±1.12 9.69±1.56 1.554 0.122 10.95±1.32 12.13±1.34 5.788 0.000 12.69±2.57 15.66±2.52 17.087 0.000组别E2（pmol/L）术前术后30 d术后90 dP（ng/mL）术前术后30 d术后90 d观察组（n=43）对照组（n=43）t值P值935.14±324.75 941.63±318.90 0.090 0.928 1004.56±651.70 1136.67±659.15 32.996 0.000 893.66±475.33 985.24±569.03 59.371 0.000 16.42±5.16 16.45±4.62 0.300 0.764 8.02±4.32 15.62±7.52 4.111 0.000 4.36±1.58 15.13±8.15 16.249 0.000

3 讨论

子宫肌瘤又称子宫平滑肌瘤，是衍生于单个子宫肌层细胞的单克隆良性肿瘤[5]。据报道，约20%的育龄妇女有子宫肌瘤，因肌瘤多无或很少有临床症状，故子宫肌瘤实际发病率远高于上述发病率[6]。子宫肌瘤体积较小时可采取保守治疗，体积较大则需行手术治疗。目前临床上常采用子宫肌瘤剔除术治疗子宫肌瘤，但存在创伤大、易感染、复发率高等缺点。有学者指出，20%～30%子宫肌瘤患者行肌瘤切除术后出现复发[4]。Guarnaccia等[7]报道行子宫肌瘤切除术后未采用药物治疗的复发率高达15%～30%。复发原因可能为手术不彻底、子宫组织雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）强表达及患者为子宫肌瘤多发体质等[8]。王志启等[9]亦提出肌瘤切除术后复发与是否伴有红色样变有关。研究表明，子宫肌瘤行肌瘤切除术后子宫肌层仍可能存在不易扪及的瘤核，如术后不加以药物预防和控制，则极易在激素的作用下于子宫肌壁迅速再次生长出来[10]。因此，有效控制肌瘤复发是治疗子宫肌瘤的重要环节。

子宫肌瘤属于卵巢依赖性肿瘤，其发生及发展与机体雌、孕激素水平密切相关，雌激素是子宫肌瘤形成及生长的主要促进因素[11]。研究显示，子宫肌瘤形成于不成熟的子宫平滑肌细胞，雌激素可促进其生长。另外，雌激素的长期刺激也易引起子宫内膜增生[12]。因此，降低或消除雌激素对肌瘤的刺激可在有效控制异位内膜病灶发展的同时预防瘤体复发[13]。孕激素刺激子宫肌瘤细胞壁上ER，与雌激素协同发挥促进子宫肌瘤发生及发展作用。此外，其通过提高上皮生长因子样蛋白及上皮生长因子受体含量间接促进瘤体增长[14]。因此，有效抑制PR及ER是治疗子宫肌瘤和预防术后肌瘤复发的关键。

米非司酮属于一种新型P受体拮抗剂，临床上多用于药物流产，对子宫内膜黄体酮受体具有极高亲和力，可以强大的亲和力在分子水平与孕激素受体结合，使受体发生与P结合效应性质不同的构型变化，阻滞孕激素活性，使卵巢黄体溶解，抑制子宫肌瘤中PR基因转录及翻译，抑制PR释放效应，进而阻断PR与P结合后产生的激素生物学效应，使肌瘤缩小。此外，米非司酮亦可通过非竞争性拮抗雌、孕激素作用影响下丘脑-垂体-卵巢轴，抑制卵巢功能，使体内雌激素维持在滤泡早期水平，进而导致内源性孕激素缺乏，子宫动脉血流减少，肌瘤萎缩。在严格掌握适应证的前提下，采用米非司酮治疗子宫肌瘤在降低复发率方面具有明显优势[15]。

内分泌激素调节是女性月经周期中较为复杂的生理过程，通过下丘脑、垂体、卵巢间的相互作用形成一个完整的神经内分泌系统，即下丘脑-垂体-卵巢轴。腺垂体在促性腺激素释放激素（GnRH）的作用下脉冲式分泌促黄体生成素（LH）及FSH，进而刺激卵巢内卵泡生长发育，同时分泌E2及P，P和小剂量E2对下丘脑产生负反馈作用，抑制LH和FSH的分泌。本研究发现，观察组术后FSH、E2及P水平均低于对照组，表明米非司酮通过作用于下丘脑-垂体-卵巢轴使激素依赖型的子宫肌瘤得不到性激素的有效刺激，肌瘤体积缩小而预防复发[16-17]。

本研究结果显示，观察组术后阴道出血量明显少于对照组，而月经恢复时间延长，提示米非司酮有助于减少术后子宫出血和抑制月经。抑制月经原因为服用米非司酮期间卵巢功能受抑制，卵泡停止发育而出现可逆性闭经，上述现象可在停药后消失。闭经可降低感染发生率，对促进创面愈合具有很好的疗效。此外，观察组血红蛋白水平明显高于对照组，原因为米非司酮可阻滞子宫内膜发育，使患者处于闭经状态，进而不同程度升高血红蛋白水平，在减轻盆腔充血的同时纠正贫血[18]。临床研究报道，米非司酮不良反应包括食欲减退、恶心、头晕、性欲低下及潮热等，停药后可逆转[19]。本研究结果显示，观察组仅出现面部潮红及头晕等轻度不良反应，且停药后症状消失，证实了米非司酮预防肌瘤剔除术后复发的安全性。

值得一提的是，药物治疗子宫肌瘤普遍存在停药后复发问题，故米非司酮目前尚不能完全替代手术治疗。但可作为术前用药。子宫肌瘤较大者使用米非司酮后肌瘤可明显缩小，进而为阴道及腹腔镜手术创造条件，在减少术中出血的同时保证手术的彻底性，降低复发率。米非司酮因具有纠正贫血及促进肌瘤萎缩等特点而常用于子宫肌瘤切除术的辅助治疗。此外，米非司酮不宜长期使用，因其易出现抗糖皮质激素不良反应。综上所述，米非司酮有助于降低子宫肌瘤切除术后复发率，不良反应少，安全可靠，可在临床上推广应用。

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Analysis of effectiveness and safety of Mifepristone on the recurrence prevention of patients with myoma after myomectomy

HUANG Ju
Department of Obstetrics and Gynecology,the People's Hospital of Wanning City,Hainan Province,Wanning 571500, China

ObjectiveTo explore the effectiveness and safety of Mifepristone on the recurrence prevention of patients with myoma after myomectomy.MethodsFrom March 2012 to June 2014,in the People's Hospital of Wanning City 86 patients with myoma were equally divided into control group and observation group,asccording to random number table method.The two groups were treated with myomectomy,patients in control group were not given any drug treatment after myomectomy,and patients in the observation group were accepted treatment of Mifepristone after myomectomy.The clinical efficacy of two groups were compared.ResultsThe recurrence rates of observation group after 6 months and 2 years were significantly lower than control group,the differences were statistically significant(P＜0.05 orP＜0.01); The average postoperative recurrence time were(15.23±5.64)months,longer than the control group[(6.14±4.15) months],the difference was statistically significant(P＜0.05);the vagina bleeding quantity of observation group significantly was less than control group,and menstrual recovery time was longer than the control group,the differences were statistically significant(P＜0.01);the hemoglobin levels of observation group was significantly higher than control group,FSH,E2and P levels were significantly lower than control group,the differences were statistically significant(P＜0.01);the incidence of adverse reactions of observation group was 4.65%,lower than the control group(30.23%),the difference was statistically significant(P＜0.05).ConclusionOral Mifepristone is an effective and safe treatment in preventing recurrence of patients with myoma after myomectomy.It can be applied in clinical practice.

Mifepristone;Myomectomy;Recurrence;Effectiveness;Safety

R737.33

A

1673-7210（2015）07（b）-0081-04

2015-02-09本文编辑：任念）