药品检验机构实验室开展变更控制的研究*

◆肖 镜 项新华 王 青 陈 旻 廖 斌 张河战*

责任编辑:张盼盼

我国的药品生产企业已经普遍在质量管理体系中建立了比较规范的变更控制系统，以更好地控制质量风险，保证药品生产质量［1］。对于药品检验机构实验室(以下简称“药检实验室”)管理体系中发生的变化，特别是可能会对检验结果产生影响的变化，如果不加以控制，便会冲击管理体系的稳定运行，甚至影响检验结果的可靠性。我国药检实验室基本上都以国家认证认可的《实验室资质认定评审准则》和《检测和校准实验室能力认可准则》为指导准则建立了实验室质量管理体系，这两个准则中并无专门条款对实验室变更控制作出要求。而在世界卫生组织(WHO)发布的《药品质量控制实验室质量管理规范》(以下简称“WHO GPPCL”)中明确要求药品质控实验室应在其管理体系中建立书面形式的变更控制管理程序及记录［2-5］。中国食品药品检定研究院在2012年通过了WHO 化学药品预认证，现场检查组专家依据WHO GPPCL 的要求特别针对实验室建立变更管理系统作出了要求。本研究参考国内、国际先进的GMP和WHO 对药品质控实验室开展变更控制的要求，探讨药检实验室变更控制的概念、控制对象、控制要点及一般流程，为药品检验实验室实施变更控制提供参考。

1 变更控制概念

药检实验室变更主要是指管理体系中任何可能对管理体系运行和检验结果产生影响的因素所发生的变动，如人、机、料、法、环、文件等质量管理有关要素的调整变化。一般来说，变更目的都是为了不断完善、改进管理体系及推进检验业务，是一种主动的预先计划的改变。但任何变更，除了能够解决原有问题，还有可能带来新问题。变更控制目的并不在于控制变更的发生，而是要充分评估预先计划的改变可能会对管理体系的有效运行和业务工作的开展产生的影响和质量风险，依据评估结果采取相应措施，使得这些变化及其影响在受控的条件下进行。变更控制应该是一个系统化的过程，包括提出申请、分析评估、审批、实施和效果追踪等控制环节。

2 变更分类［1］

我国现行GMP 要求生产企业根据变更性质、范围及对产品质量潜在影响程度进行变更分类。不同级别的变更处理程序不尽相同，因此变更分类工作决定了变更评估工作的繁重程度，直接关系到整个变更处理程序。药检实验室可以参照GMP 的方法，根据变更对安全性和实验室结果有效性的影响程度和潜在风险级别对变更进行分类，变更可分为一般变更和重大变更。一般变更指对管理体系运行和检验工作质量有一定潜在影响，对于可能存在的风险有足够的认识且采取一定措施能够排除风险与涉及范围较小的变更。重大变更指对管理体系运行和检验工作可能产生重大影响、可能存在质量风险较大且难以完全认清或预知、涉及范围广的变更，如关键性设施设备的变更、检验方法的变更等［6］。

3 变更控制的主要对象［2-8］

3.1 外部政策、法规变更

相关外部政策、法规等发生变化可能对实验室内部管理体系、业务范围和职能以及业务工作的开展提出新要求。为满足合规的要求，药检实验室实施变更控制时要评估这些外部变化可能对实验室内部管理体系的运行和业务工作的开展产生的影响，从而分析确认实验室内部需要做出的调整与变更。

3.2 组织管理和人员变更

组织管理和人员变更包括实验室组织机构设置及职能调整，内部管理权限及工作流程的改变，岗位设置、岗位职责、岗位需求等发生的变化以及新职工入职、上岗和内部人员调动等。对组织机构及职能设置的变更进行控制时应主要考虑变更对人力、物力资源的配置需求以及对实验室正常运行等的影响。对人员变动实施变更控制时要考虑人员变化对工作流程中各环节的影响以及岗位职责对相关人员的资质要求，需要时应及时对相关人员进行配套培训、考核与授权。

3.3 仪器设备变更

直接或间接用于检验的仪器设备，包括计算机硬件，都应经过适当的性能确认后投入使用。仪器设备变更包括设备的更换、配件更新、故障维修、硬件升级、报废淘汰等。发生变更的设备再投入检验工作前要经过性能确认，必要时开展适用性的验证。

3.4 材料及服务供应商变更

实验室应对检验所用试剂、耗材以及供应商资质及其所提供的产品或服务的质量进行评估。当供应商发生变化，应及时启动供应商评估程序，评估新供应商的资质与能力。一些不同批次间质量可能存在差异的试剂，如酶制剂等，即便未更换供应商，在更换所用产品批次时也应进行适用性检查或评估验证，以控制变更可能对检验结果造成的影响。

3.5 检验标准和方法变更

当检验标准发生变更时，要评估变更对所涉及的检验方法、检验操作规程及结果判定标准等可能产生的影响，必要时开展相关方法确认试验以确保变更后的标准及标准方法能够在实验室内部有效施行。对于非标准检验方法，需要经过方法学验证才能用于检验，当方法发生变更时，也要开展相应的方法验证工作才能保证检验方法的科学有效。

3.6 实验室设施及支持系统变更

实验室设施发生变更时应对新的环境实施监测，分析验证环境质量是否能够满足检验工作要求及环境条件的稳定性。实验室支持系统的变更，如水系统、气体供应系统、电力系统、空调及通风系统等的变更，应充分评估其可能对实验室工作安全性和有效性产生的影响，并对新系统进行充分验证。

3.7 计算机软件及系统的变更

实验室采用的计算机软件和计算机系统发生更换、升级等变化时，要验证新系统的运行有效性和稳定性，采取措施确保电子数据安全，以免投入使用后影响实验室工作的正常运转和检验数据采集及计算的准确性，或者造成信息丢失等严重后果。另外，当实验室业务和管理工作流程、检验规程等发生变化时，应评估变更对实验室信息系统的影响，及时调整变更相关的计算机系统，使得计算机系统的运转与更新后的要求保持一致。

3.8 分包方变更

实验室在选择分包方时，需要对分包方的资质与能力进行评价。当实验室分包项目技术要求发生变化，或者已经评价为合格的分包方发生重大变更，如认证认可资质、管理体系、仪器设备、环境条件、人员素质等，应及时对分包方进行重新评审。

3.9 文件变更

文件变更包括文件的制订、修订、废止等。上述所有变更都有可能引发管理体系文件的变更，对一项变更进行评估时，应列出所有受变更影响的文件，确保所有相关文件都配套进行了变更，才能核准实施变更。变更后的文件应经过审批，就新文件内容对相关人员进行充分培训，新文件发布后要及时移除旧文件，避免误用，必要时追踪变更后文件执行情况。

3.10 记录档案管理的变更

实验室记录档案是实验室管理体系有效、合规运行的证明文件。当记录档案的收集方式、保存方式、保存期限、使用要求及存放地点或环境发生变更时，要充分评估变更可能对档案完整性和信息安全性产生的影响，也要确保满足外部法律、法规及认证认可规范的要求。

3.11 场所变更［8］

实验室地点发生变化或新增其它检验场所是重大变更，变更控制工作涉及到管理体系的全部要素，包括相关法律证明文件(法人证书、组织机构代码等)，合同评审记录及检验报告中的地址，人员的配套培训，设备转移后的性能验证和确认，材料和服务供应商发生变化的再评价，试剂与耗材的妥善转移和入库保存，实验室专业搬迁公司的评估和选择，检验方法的转移确认，设施和环境条件的需求设计及验证验收，记录档案的安全转移和存放，检验结果的保证，针对新场所运行中不完善事项的纠正或预防措施，管理体系文件的配套制修订以及对客户、相关上级机构和认证认可机构的报告备案或重新认证等多个方面。

4 变更控制的一般流程［6-14］

实验室应建立文件化的变更控制程序，确保发生变更时有文件支持，进而保证变更过程的系统性和可追溯性，这一要求在WHO GPPCL 2.3 中有明确的规定。

变更控制的基本流程包括变更申请、变更受理、变更评估、变更方案的实施和效果评价、变更通告、变更正式实施、变更结果跟踪确认、变更记录归档等环节，见图1。

4.1 变更申请

变更发起部门提出变更申请，申请内容包括:变更申请人及部门、申请时间、变更内容描述(当前状况、目标状况、变更原因等)、变更方案(实现变更需要的资源、验证要求、人员培训要求、涉及的相关文件的变更要求、实施措施、建议完成的时限等)、变更可能产生的影响(对外部和实验室内部其它各相关部门可能产生的所有影响)等，同时还要提交必要的变更支持性资料。变更申请经本部门负责人审核同意后提交质量管理部门受理。

图1 变更控制基本流程图

4.2 变更受理

质量管理部门收到变更申请后，要审核申请材料是否齐全，初步审核变更的必要性，评估变更类别。在判断变更是否必要时，可主要考虑以下4 方面:(1)是否符合法律、法规要求;(2)是否是上级、或者外部认证认可机构的要求;(3)是否为实验室安全方面的要求;(4)是否能促进检验工作质量或提高工作效率。如果以上任何一个问题的答案是肯定的，那么就认为应该发起变更。

4.3 变更评估

变更申请正式受理后，应依据判定变更类别进行评估和审批。对于一般变更，变更管理负责人可以根据变更对实验室检验与管理工作产生的潜在影响及变更方案对变更申请进行审批。对于重大变更，质量管理部门应组织所有相关部门对变更进行评估，对变更内容和实施方案等达成共识，形成评估意见，变更管理负责人根据评估意见审批变更申请。质量管理部门应及时将变更申请的审批情况反馈给变更申请部门。

4.4 变更方案实施和效果评价

各部门接到变更审批反馈后，按照制定好的变更方案组织实施，各项任务的实施要进行监测并记录，必要时，质量管理部门要对变更任务的执行过程进行监督，最终对变更方案的实施效果进行评价，确保各项验证结果都能满足要求，所有相关文件均已修订、更新，相关人员已接受必要的培训。

4.5 变更通告

涉及法律、法规、规范及相关外部许可要求的变更，应按照相关规定进行申报或备案，获得许可后进行正式变更;当与客户提前有约定的事项发生变更时，必要时应提前通知客户，取得客户同意后才能实施变更。变更事项及计划实施日期等相关信息，要预先告知变更影响的所有部门以保证管理体系内部的信息通畅，各项工作能够顺利接口和运行。

4.6 变更正式实施和结果跟踪

质量管理部门对所有变更方案实施证明文件进行核对，确认符合要求时，由变更管理负责人批准变更，质量管理部门及时通知变更申请部门正式实施。变更实施后，质量管理部门应对变更执行结果进行跟踪确认并形成记录，变更全过程完成。

4.7 变更控制记录

变更全过程要有详细记录，包括变更的申请审批表、实施方案、评估报告、相关支持性材料，如实验原始数据、验证报告、分析报告等。变更控制的相关档案建议由质量管理部门统一保存。另外，质量管理部门应该建立一个管理体系变更登记台账，台账登记信息包括变更编号、变更申请部门、变更类型、变更内容简述、变更申请日期、变更实施日期、变更完成日期及备注信息等。台账登记管理方法可全面监控和分析所有变更的实施情况和进度，对变更数据进行统计分析，为管理改进提供依据，年度变更情况分析可纳入实验室管理评审。

5 问题与建议

对于我国的药检实验室，变更控制管理还是一个比较新的概念，在实验室内推行变更控制时，实验室技术人员可能会认为审批流程繁琐、记录任务重，因而敷衍了事甚至私自进行变更而拒不执行变更控制程序，使得越来越多的变更不可控，质量风险增加，严重时会直接影响检验结果的质量。因此，要加强对相关人员的培训教育，提高其对变更控制意义的认识［10］。

在变更实施前如果评估工作不够充分，在实施后可能会发现变更不可行，已经进行的变更项目可能要作废。这样不但不能排除风险，反而在费用、时间、资源等方面造成了变更损失。因此，要加强培训学习，提高相关人员在变更管理方面的专业水平，尽可能将变更控制在设计与评估阶段，保证变更有效实施。

为了使变更控制过程更加规范、有效，可以开发设计变更控制的计算机软件系统，变更的申请、审核、批准、实施到确认关闭等都采用电子化记录和管理，这样便能够更加及时、有效的追踪变更进展，节约人力、物力成本，也便于对变更相关数据进行统计分析［14］。

［1］卫生部.中华人民共和国卫生部令第79 号 药品生产质量管理规范［S］.2011.

［2］国家认证认可监督管理委员会.国认实函［2006］141 号 实验室资质认定评审准则［S］.2006.

［3］中国合格评定国家认可委员会.CNAS-CL01:2006 检测和校准实验室能力认可准则［S］.2006.

［4］World Health Organization(WHO).WHO Technical Report Series，No.957 WHO Guideline on Good Practices for Pharmaceutical Quality Control Laboratories［S］.2010.

［5］张河战，毛 歆，张才煜.世界卫生组织药品质控实验室管理规范简介［J］.中国药事，2011，25(3):301-312.

［6］刘枳岑，梁 毅.药品生产质量管理规范的变更控制［J］.中国药业，2009，18(18):5-7.

［7］丁周延，杜 鹃.解析药品生产质量管理规范的变更控制［J］.民营科技，2014(7):293-294.

［8］宋洪波，白文莉，姜文红.浅谈针对实验室地点变更的内审要点［J］.黑龙江科学，2014，5(6):49.

［9］裴有志，张 欢.浅谈药品生产中的变更控制［J］.北方药学，2014，11(9):98-99.

［10］邹 莹.新版药品GMP 中的变更控制［J］.河北化工，2011，34(7):30-32.

［11］叶民雄.药品生产企业如何实施变更控制［J］.商品与质量:学术观察，2011(11):214.

［12］李鹏飞.如何理解药品GMP 管理中的变更控制［J］.管理观察，2009(5):21-22.

［13］石秀兰.药品生产企业在药品生产过程中的变更控制管理［J］.中国医药导报，2009，6(12):116-117.

［14］季 军.偏差调查和变更控制在质量体系中的重要作用［J］.医药工程设计，2008，29(4):41-44.