癫痫患者丙戊酸血清浓度监测及与临床疗效的关联性分析

陈 玲 ，苗 苗，刘 俊(皖南医学院弋矶山医院药剂科，安徽 芜湖 241001)

癫痫为一组由大脑神经元异常放电所引起的短暂中枢神经系统功能失常的慢性脑部疾病，具有病因复杂、突然发生、反复发作的特点，儿童为好发人群。目前，癫痫尚无法根治，控制癫痫发作的有效手段仍然为长期规律地服用抗癫痫药物［1］。丙戊酸因抗癫痫谱广、临床效果好、血药浓度易于调控、起效快、单药治疗即可控制病情、复发率低、不良反应相对较少［2］等优点在癫痫的药物治疗中占据重要地位。但由于丙戊酸剂量和疗效间个体差异大、用药剂量难掌握、治疗窗窄，常规用药可能导致不同患者出现不同的临床疗效，甚至产生严重的不良反应。因此，对丙戊酸进行血清浓度监测，实施个体化给药十分重要。本研究通过分析皖南医学院弋矶山医院( 以下简称“我院”) 丙戊酸血清浓度监测结果，并对丙戊酸血清浓度与疗效关联性进行评价，以为临床合用使用丙戊酸提供用药参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本研究中病例来源于我院2012 年1 月—2014 年12 月接受丙戊酸血清浓度监测的癫痫患者，剔除信息不全的患者，记录患者一般信息如性别、年龄、合并用药、疗效及丙戊酸血清浓度。

1.2 仪器与试药

仪器：AxSYM 全自动化学发光免疫分析仪( 美国雅培) ;80-2 医用离心机系上海手术器械厂生产。试药： 丙戊酸质控液、试剂盒、定标液均为美国雅培公司生产。

1.3 血样采集及测定

所有患者连续服用丙戊酸制剂( 包括丙戊酸钠片、丙戊酸钠缓释片和丙戊酸钠溶液) 至血清浓度达到稳态( 连续用药5 ～7 d) ，于再次给药前清晨空腹采集静脉血2 ml，以4 000 r/min 离心5 min，吸取血清150 μl，采用荧光偏振免疫法测定血清药物浓度，若怀疑患者药物过量中毒应立即采血测定。按照AxSYM 全自动化学发光免疫分析仪的操作规程进行血清浓度测定并设立平行质控对照。

1.4 观察指标与疗效评定标准

丙戊酸有效血清浓度为50 ～100 μg/ml，＜50 μg/ml 为低于有效血清浓度，＞100 μg/ml 为中毒浓度。所有患者在测定血清浓度当日进行药物疗效评价，与用药前癫痫发作次数比较，分为控制( 癫痫发作减少100%) 、显效( 发作减少50% ～99%) 和无效( 发作减少＜50%或发作次数增加) ，以控制和显效合并计算癫痫治疗有效率［2-3］，即总有效率=( 控制病例数+显效病例数) /总病例数×100%。

1.5 统计学方法

本研究中采用SPSS 11.5 统计学软件对数据进行处理，计量资料用均数±标准差( ¯x±s) 表示，采用t检验和单因素方差分析，计数资料以(%) 表示，行χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同性别组中患者丙戊酸血清浓度分布情况比较

选出461 例次丙戊酸血清浓度监测资料，男性264 例次(57.27%) ，女性197 例次(42.73%) ，年龄分布6 个月～88 岁，平均年龄(20.83±19.67) 岁。男性组患者丙戊酸血清浓度与女性组比较，差异无统计学意义(t= -0.591，P=0.555) ，且男性组与女性组患者丙戊酸血清浓度在各浓度范围内分布差异亦无统计学意义( χ2=0.403，P=0.526) ，见表1。

表1 不同性别组中患者丙戊酸血清浓度分布情况比较［例(%)，¯x±s］Tab 1 Comparison of distributions of serum concentration of VPA in patients with different gender［cases(%)，¯x±s］

2.2 不同年龄组中患者丙戊酸血清浓度分布情况比较

丙戊酸血清浓度与患者年龄呈负相关(r= -0.176，P＜0.001) ，0 ～18 岁组患者丙戊酸血清浓度明显高于19 ～59 岁组和60 岁以上年龄组，差异均有统计学意义(P＜0.05) 。此外，各年龄组患者丙戊酸血清浓度在不同浓度范围内分布差异亦有统计学意义( χ2=11.203，P=0.004) ，见表2。

表2 不同年龄组中患者丙戊酸血清浓度分布情况比较［例(%)，x¯±s］Tab 2 Comparison of distributions of serum concentration of VPA in patients with different ages［cases(%)，x¯±s］

2.3 不同用药组患者中丙戊酸血清浓度分布情况比较

本研究中，417 例次采用丙戊酸单药治疗，44 例次联合使用两种及以上抗癫痫药，其中丙戊酸+卡马西平24 例次，丙戊酸+苯妥英15 例次，丙戊酸+苯巴比妥3 例次，丙戊酸+卡马西平+苯妥英1 例次，丙戊酸+卡马西平+苯妥英+苯巴比妥1 例。联合治疗组丙戊酸血清浓度明显低于单药治疗组，差异有统计学意义(t=5.959，P＜0.001) ，且2 组患者丙戊酸血清浓度在不同浓度范围内分布差异亦有明显统计学意义( χ2=24.617，P＜0.001) ，见表3。

表3 不同用药组中患者丙戊酸血清浓度分布情况比较［例(%)，¯x±s］Tab 3 Comparison of distributions of serum concentration of VPA in patients with different medications［cases(%)，¯x±s］

2.4 3 种丙戊酸血清浓度的疗效比较

本研究中，癫痫治疗的总有效率为70.50%，其中丙戊酸血清浓度位于50 ～100 μg/ml 组癫痫治疗总有效率为90.60%(241/266) ，明显高于其他浓度范围组，差异有统计学意义( χ2=152.253，P＜0.001) ，见表4。

表4 3 种丙戊酸血清浓度的疗效比较［例(%)］Tab 4 Comparison of clinical efficacy in three kinds of serum concentration of VPA［cases(%)］

3 讨论

3.1 性别及年龄对丙戊酸血清浓度的影响

本研究461 例次丙戊酸血清浓度监测中，266 例次(57.70%) 丙戊酸血清浓度控制在有效范围内，有152 例次(32.97%) 和43 例次(9.33%) 丙戊酸血清浓度不达标，这类人群可能面临药物毒性及药物疗效欠佳的风险。从年龄分布来看，男性多于女性，但2 组丙戊酸血清浓度及在不同浓度范围内的比例比较，差异无统计学意义(P＞0.05) ，提示性别差异可能并不是丙戊酸血清浓度的影响因素。

本研究显示，年龄与丙戊酸血清浓度具有明显相关性。随着年龄增加，丙戊酸血清浓度呈现明显下降趋势，差异有统计学意义(r=-0.176，P＜0.001) ，这与文献报道［4］一致。0 ～18 岁组患者丙戊酸血清浓度明显高于其他年龄组，且该组丙戊酸血清浓度在有效浓度范围内的比例亦明显高于其他年龄组，尤其是60 岁以上老年人群，差异均有统计学意义(P＜0.05) 。本研究中，＞60 岁组患者的丙戊酸血清浓度在有效浓度的比例仅为45.45%，有50.00%丙戊酸血清浓度＜50 μg/ml，这可能与老年人群病情复杂，往往合并多种疾病，用药品种较多，药物相互作用可能影响丙戊酸血清浓度等因素有关。此外，老年人胃肠吸收功能较差，影响丙戊酸在胃肠道黏膜中吸收，亦可能导致丙戊酸血清浓度降低。儿童用药相对较为单一，药物之间相互作用对丙戊酸血清浓度影响较少，但儿童处于快速生长发育阶段，丙戊酸血清浓度在不同年龄段儿童中波动较大，且儿童对药物毒性的反应较成人更为敏感［5］。由表2 可见，0 ～18 岁组中，30 例次(10.31%) 丙戊酸血清浓度＞100 μg/ml，可能导致这些患儿毒性风险增加。

3.2 联合用药对丙戊酸血清浓度的影响

本研究通过比较丙戊酸单药治疗和联合治疗丙戊酸血清浓度发现，单药治疗组丙戊酸血清浓度明显高于联合用药组，且有效范围内的比例亦明显高于联合治疗组，差异均有统计学意义(P＜0.001) ，这提示联合用药是丙戊酸血清浓度的重要影响因素。从统计数据来看，与丙戊酸联合使用的药物主要有卡马西平、苯妥英、苯巴比妥。卡马西平为肝药酶诱导剂，能加速丙戊酸的代谢，导致其血清浓度降低，疗效下降，且卡马西平可使丙戊酸毒性代谢产物4-烯-丙戊酸增加2 倍，易引起肝脏毒性［2］。丙戊酸和苯妥英均经过肝脏CYP2C19 酶代谢，存在竞争性抑制作用，且苯妥英亦为肝药酶诱导剂，可缩短丙戊酸代谢半衰期，降低丙戊酸血清浓度［6］。研究结果表明，60% ～70%癫痫患者使用单药治疗可以得到有效控制，使用丙戊酸单药治疗，癫痫有效控制率可达到80%。癫痫患者在使用第1 种抗癫痫药物单药治疗失败后改用第2 种药物单药治疗，癫痫控制率为13%;但换用多药联合治疗时，仅3%癫痫患者可以达到完全控制［7-8］。因此，癫痫的治疗多主张单药治疗，盲目的联合用药不仅可能导致药物疗效下降，治疗费用增加，降低患者用药依从性，还可能会诱发药物不良反应，而对于顽固性、难治性癫痫且单药不能控制病情的患者可在血清浓度监测基础上考虑联合用药。

3.3 丙戊酸血清浓度与临床疗效的关联性分析

本研究显示，丙戊酸血清浓度位于50 ～100 μg/ml，其治疗癫痫有效率可达90.60%，明显高于其他浓度范围，差异有统计学意义(P＜0.001) 。当丙戊酸血清浓度＞100 μg/ml，其癫痫治疗有效率为76.74%，而＜50 μg/ml，有效率仅为33.55%，这提示当丙戊酸血清浓度＞50 μg/ml 时，其治疗癫痫的有效率明显增加。当然，丙戊酸血清浓度与其疗效关联性并非绝对的，在461 例次监测资料中，有51 例次和33 例次丙戊酸血清浓度分别在＜50 μg/ml 和＞100 μg/ml，患者癫痫症状亦得到较好控制。其主要原因在于，癫痫的控制除了与丙戊酸血清浓度有关外，可能还与癫痫的类型、严重程度、发病年龄等因素有关。因此，丙戊酸血清浓度并不是制定和调整用药方案的唯一依据。相关研究结果表明，丙戊酸血清浓度在治疗窗内，癫痫治疗有效率明显升高，而高于治疗窗药物不良反应的发生率(69.67%)明显高于治疗窗内的发生率(6.5%)［2］。因此，将患者丙戊酸血清浓度控制在有效浓度范围内，其临床获益可能最大。

本研究的不足之处在于仅仅对患者疗效进行分析，而未对患者治疗期间不良反应发生情况进行统计。此外，本研究纳入丙戊酸血清浓度影响因素较为局限。研究结果证实，丙戊酸血清浓度还受到血浆蛋白含量、二磷酸葡萄糖醛酰转移酶基因多态性等因素的影响［9-12］。因此，本研究有待于深入，进一步验证丙戊酸血清浓度影响因素，证实将血清浓度调整至治疗窗内能否在提高临床疗效的同时，降低药物不良反应的发生，为临床药物合理使用提供科学的参考。

4 结论

癫痫的药物疗效影响因素复杂，且与药物血清浓度关系密切。依据药物血清浓度监测，并结合患者临床症状及相关辅助检查技术，为患者制定和调整给药方案，尽可能将血清浓度调整至治疗窗内，从而提高临床疗效，减少药物不良反应的发生，降低患者医疗费用，提高患者依从性，保障患者用药的安全性、有效性和经济性，从而针对患者的个体差异实施个体化给药。

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