肺鳞癌老年患者采用吉西他滨联合奈达铂化疗后出现严重骨髓抑制1 例

张昌兰 ，屠文莲，曹 玮 (1.江油市人民医院临床药学科，四川 绵阳 61700; .云南省第一人医院临床药学科，昆明 65003)

随着人类生存环境的日益恶化，肺癌的发病率逐年增加，其中非小细胞肺癌占原发性肺癌的70% ～80%以上，而肺鳞癌是第2 位常见的非小细胞肺癌亚型［1］。据相关文献报道［2］，在以化疗为主的晚期肺鳞癌治疗中，奈达铂联合吉西他滨方案提供了较佳的治疗选择，疗效高，毒副反应可耐受。云南省第一人医院( 以下简称“我院”) 肿瘤内科应用该方案治疗1 例肺鳞癌老年患者，出现重度骨髓抑制，现将有关临床资料整理如下。

1 病例资料

患者男性，68 岁，因“左下肺恶性肿瘤术后化疗后，右肺转移第2 周期化疗后18 d”于2015 年4 月27 日入院治疗。既往无高血压病、冠心病、糖尿病病史，无输血史，无血液系统疾病史。患者于2013 年11 月行左下肺癌根治术，术后病理示：左下肺中-低分化鳞状细胞癌; 送检淋巴结9 枚，其中4 枚癌转移。术后予4 周期吉西他滨+奈达铂( GP) 方案辅助化疗，具体用量不详，化疗后患者出现Ⅱ度骨髓抑制，给予重组人粒细胞集落刺激因子升白细胞后血象恢复正常。2015 年3 月16 日复查CT示：(1) 左下肺肿瘤术后，现右肺片状高密度影及磨玻璃密度影，与原片比较考虑左下肺癌并右肺转移。(2) 纵膈及肺门淋巴结多发淋巴结显示。于2015 年3 月19 日、4 月9 日给予复发后GP 两周期化疗( 吉西他滨，2.0 g，第1 日，8 + 奈达铂，160 mg，第2 日) ，化疗后患者未诉不适，目前患者有咳嗽，伴咳痰，无胸痛及其他不适，饮食、睡眠可，体质量无明显减轻，近2 d 患者感乏力、精神差，有牙龈出血等症状。(2015-4-27)入院检查：白细胞计数1.71×109/L，中性粒细胞绝对值0.31 ×109/L，红细胞计数3.15 × 1012/L，血红蛋白102 g/L，血小板计数16×109/L，提示Ⅳ度骨髓抑制、贫血、血小板减少危象。急诊凝血：未见异常。入院诊断：1.血小板减少;2.化疗后Ⅳ度骨髓抑制;3.左肺下叶恶性肿瘤( 低分化鳞癌，Ⅳ期) ;4.右肺继发恶性肿瘤;5.纵膈淋巴结继发恶性肿瘤;6.肺门淋巴结继发恶性肿瘤。入院时患者功能状态评分2 分，体表面积2.04 m2。

2 治疗过程

患者入院后，给予重组人粒细胞集落刺激因子(300 μg，皮下注射) 升高白细胞，重组人白细胞介素-11(3 mg，皮下注射)升高血小板，交叉配血+定血型，申请输注血小板1 个治疗量。于2015-4-27 输注O 型血小板1 单位，患者未诉不适。2015-4-28 血液常规： 白细胞计数1.51 ×109/L，中性粒细胞绝对值0.87×109/L，红细胞计数3.03 ×1012/L，血红蛋白98 g/L，血小板计数60 ×109/L，继续给予重组人粒细胞集落刺激因子(300 μg，皮下注射) 升高白细胞，重组人白细胞介素-11(3 mg，皮下注射) 升高血小板，加用地塞米松刺激骨髓造血功能，2015-5-2 加用地榆升白片中药治疗。2015-5-6 患者白细胞及血小板计数恢复正常，停用重组人粒细胞集落刺激因子及重组人白细胞介素-11，给予出院，嘱患者3 ～5 d 复查血常规，继续服用地榆升白片，患者治疗期间白细胞计数、血小板计数以及中性粒细胞绝对值变化情况见表1。

表1 患者治疗期间白细胞计数、血小板计数、中性粒细胞绝对值变化情况

3 讨论

化疗常引起骨髓抑制，该患者化疗后白细胞计数1.71 ×109/L，中性粒细胞绝对值0.31 ×109/L，红细胞计数3.15 ×1012/L，血小板计数16 ×109/L。根据世界卫生组织《抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度表》［3］，该患者化疗后骨髓抑制的分度为：中性粒细胞及血小板为Ⅳ度抑制，白细胞为Ⅲ度抑制。对于粒细胞及血小板计数降低低于Ⅲ度，是容易出现并发症的信号，需要给予干预。

3.1 骨髓抑制的原因

吉西他滨是一种人工合成的抗代谢类肿瘤药物，在临床上广泛应用于非小细胞肺癌的治疗，由于其疗程长，不良反应多，特别是血小板计数降低，尤其需要引起临床的重视。童剑文［4］等报道吉西他滨联合奈达铂治疗晚期非小细胞肺癌的不良反应，骨髓抑制导致白细胞计数下降发生率53.5%，血小板计数下降发生率46.4%。该患者既往多程化疗后，2015-4-9 复发后第2 周期GP 化疗后18 d 出现严重骨髓抑制，考虑患者主要可能多程化疗后，吉西他滨剂量限制性毒性所致，且吉西他滨联合奈达铂使用更加重了骨髓抑制的风险。

化疗导致骨髓抑制的机制在于［5］： 化疗药直接作用于造血干细胞及骨髓微环境，致其结构及功能损伤。一般认为，粒细胞计数降低通常开始于化疗停药后1 周，停药后10 ～14 d达到最低点，在低水平维持2 ～3 d 后缓慢回升，停药后21 ～28 d 恢复正常，呈U 型。血小板计数降低比粒细胞计数降低出现稍晚，也在2 周左右降至最低值，且下降迅速，在谷底停留时间较短，随即迅速回升，呈V 型。

3.2 治疗

3.2.1 升白细胞治疗：重组人粒细胞集落刺激因子［6］主要作用于骨髓造血细胞分化较早阶段，可促进粒单系祖细胞集落的增殖、分化，进而使粒系、单核巨噬系统细胞增殖，使外周血粒细胞和单核细胞的数量增加，并可与红细胞生成因子协同作用，增强红细胞活性，促进成熟细胞向外周血释放，并具有提高机体抗肿瘤和抗感染能力。李静等［7］推荐化疗后成人中性粒细胞不足1 ×109/L( 白细胞计数2 ×109/L) 时给予重组人粒细胞集落刺激因子，一般于化疗后( 次日) 开始给药，重组人粒细胞集落刺激因子的剂量为50 μg/m2，1 日1 次，皮下给药，如果皮下注射困难可改为静脉滴注，100 μg/m2，1 日1 次，白细胞计数［8］恢复至正常或中性粒细胞＞2.0 ×109/L 时停药，骨髓抑制恢复时间与重组人粒细胞集落刺激因子用药剂量呈负相关，加大重组人粒细胞集落刺激因子应用剂量能缩短骨髓抑制患者复常时间。该患者根据推荐剂量初始应使用重组人粒细胞集落刺激因子100 μg，1 日1 次，考虑该患者Ⅳ度骨髓抑制，给予重组人粒细胞集落刺激因子300 μg 皮下注射可明显缩短骨髓抑制复常时间。

MasatoYuasa 等［9］研究结果表明，地塞米松可以诱导机体产生细胞集落刺激因子，从而刺激造血干细胞和巨噬细胞增殖，兴奋骨髓造血功能，达到提升机体内白细胞数量的功能。周鑫莉等［10］报道，对化疗过程中出现骨髓抑制、导致血小板计数降低至20 ×109/L 以下或有临床出血表现的患者，在没有单采血小板输入的条件下可考虑给予强的松治疗，一般应用1 周左右，待骨髓抑制有所恢复、血小板数量有所上升和出血倾向缓解后即可停用，不需逐渐减量。临床药师考虑该患者已给予血小板输入，建议停用地塞米松，医师采纳。

3.2.2 升血小板治疗：目前，临床治疗化疗所致血小板计数降低方法包括血小板输注、血浆置换、细胞因子( 促血小板因子药物) 、中西医结合等［11］。血小板输注用于血小板计数降低患者出血的预防和治疗，已成为化放疗的有效支持疗法。然而反复多次输血的患者，易导致血小板抗体的产生，其机制［12］是产生同种免疫，包括ABO 血型不合、人类白细胞抗原不合、血小板特异性抗原不合等，引起血小板破坏加速，导致血小板输注无效。对此，可进行血小板交叉配血，选择配合型血小板输注。该患者给予血小板交叉配型，选择O 型血输注一个治疗量。

重组人促血小板生成素［13］是一种新发现的造血生长因子，参与调节巨核细胞的增殖、分化、成熟并分裂形成有功能的血小板。近年来学者们［14］发现重组人白细胞介素-11 可直接通过刺激巨核细胞系祖细胞及造血干细胞的增殖，诱导了巨核细胞分化的成熟，促进了血小板及巨核细胞的生成，进一步使患者体内的血小板计数增加并保持其功能。陈芳君等［11］研究结果表明，重组人白细胞介素-11 用于治疗肺癌患者以吉西他滨为基础化疗后引起的血小板计数降低效果不劣于重组人促血小板生成素，且在经济效益上具有一定优势。临床药师建议临床医师采用重组人白细胞介素-11 治疗，推荐剂量为50 μg/kg，皮下注射2 ～14 d，如血小板计数＞100 ×109/L 时立即停药。临床医师采纳意见，给予患者3 mg/d，皮下注射。

3.2.3 中药的联合治疗：李晓英等［15］回顾了近年来用于抗骨髓抑制实验及临床研究的单味中药、复方制剂、传统方剂及自拟方剂等，并从机制上证实了多种中药保护骨髓，改善骨髓造血诱导微环境，促进分泌造血生长因子和影响骨髓造血细胞周期等作用。地榆升白片［16］主要成分是地榆，可增强、保护造血系统功能;升高外周血白细胞、中性粒细胞、血小板计数;改善骨髓微循环;调节和改善机体免疫功能。其联合粒细胞集落刺激因子既能减轻患者痛苦，又能缩短重组人粒细胞刺激因子的应用时间和数量，减轻患者经济负担，特别是在减轻患者疲乏方面优于单独用药。临床药师结合患者的临床症状及经济情况，给予医师建议：联用地榆升白片0.4 g，口服，1 日3 次，医师采纳意见。

4 结论

细胞毒药物引起的骨髓抑制毒性，临床最常用的防治方法是定期监测血常规，用药初期每3 d 给药1 次，必要时可作骨髓检查，发现不良反应及时治疗，当白细胞、中性粒细胞或血小板计数降低时，应及时给予升白细胞及血小板治疗。作为肿瘤科的一名临床药师，通过观察总结患者使用化疗后出现骨髓抑制的规律，可以探讨日常药学服务中工作的切入点。通过对骨髓抑制患者升白细胞及血小板治疗的深入学习，可促进临床合理、经济、有效用药，减少药源性疾病，改善患者的生活质量。

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