氨氯地平与左旋氨氯地平治疗轻、中度高血压病的系统评价

赵志刚 ，陈亚军(大冶市人民医院药剂科，湖北 大冶 435100)

轻、中度高血压病指患者的收缩压为140 ～159 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、舒张压为90 ～99 mmHg，其临床症状较轻，病情发展缓慢，易被忽视［1］。我国人均摄入氯化钠的量较多，因此，血管紧张素Ⅱ受体阻断剂及血管紧张素转换酶抑制剂对部分高血压病患者的治疗效果较差［2］。钙通道阻滞剂是世界卫生组织首推的五大类一线抗高血压药之一，对各种程度高血压病均有良好的疗效，可用于各种程度高血压病的治疗［3］。氨氯地平是二氢吡啶类钙通道阻滞剂，主要作用于周围血液循环，可有效舒张冠状动脉及全身血管，增加冠状动脉血流量，从而起到降压作用［4］。本研究通过文献荟萃分析(Meta 分析)，探讨氨氯地平与左旋氨氯地平治疗轻、中度高血压病的疗效及安全性，为临床轻、中度高血压病的治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

所有入选文献均为国内外公开发表的有关氨氯地平与左旋氨氯地平治疗轻、中度高血压病的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，主要检索来源于美国国立生物技术信息中心(NCBI)数据库、Science Direct 数据库、Medline、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库以及维普数据库等，同时使用百度学术、Google 学术等搜索引擎。检索文献发表时间为2000—2014 年。中文文献检索词包括“轻、中度高血压病”“氨氯地平”“左旋氨氯地平”“疗效”“苯磺酸左旋氨氯地平”“安全性”等;英文文献检索词包括“hypertension”“random”“amlodipine”“levoamlodipine”“Levamlodipine besylate”“effect”“treatment”“safety”等。通过主题词检测初步筛选文献后进行二次检索。

1.2 方法

1.2.1 文献纳入及排除标准:(1)纳入标准:①氨氯地平与左旋氨氯地平治疗轻、中度高血压病的RCT;②研究对象均符合1999 年版《中国高血压防治指南》及世界卫生组织关于轻、中度高血压病诊断标准;③评价指标至少包括:诊室血压、24 h动态血压、不良反应发生率等。(2)排除标准:①合并严重心脑血管疾病，肝、肾、肺等重要器官功能障碍及全身系统性疾病患者;②氨氯地平或左旋氨氯地平单药研究，无对照性试验;③除氨氯地平与左旋氨氯地平外还应用其他抗高血压药的研究;④无法从全文中获得有效率及安全性评价的文章以及综述类文献。

1.2.2 文献筛选方法:由2 名评价者分别独立依据上述文献纳入标准及排除标准对检索出的文献进行筛选，同时依据STARD(standards for reporting studies of diagnostic accuracy)声明自制质量评估量表，对纳入文献中氨氯地平与左旋氨氯地平治疗轻、中度高血压病的疗效及安全性试验的质量进行评价，包括是否为RCT、样本量大小、随机分配病例数及病理学特征、干预和对照措施的种类、指标的变化、试验实施过程、不良反应发生情况等7 个条目，每个条目1 分，共计7 分，≤3 分为低质量研究，4 ～7 分为高质量研究。提取所纳入文献的作者、发表年份、期刊杂志、样本量、药物使用剂量、有效率及不良反应发生率等资料。最后2 名评价者对检索结果进行交叉核对，如有分歧则通过第三方协商或专家介入解决。

1.3 结局评价标准

高血压病的疗效评定标准:检测24 h 动态血压变化，显效:舒张压下降≥10 mmHg 并降至正常或下降20 mmHg 以上;有效:舒张压下降＜10 mmHg 但降至正常或下降10 ～19 mmHg，或收缩压下降＞30 mmHg;无效:未达到以上2 项标准［5］。不良反应发生情况依据患者临床症状、体征及实验室检查指标评定。

1.4 统计学方法

将纳入研究的文献中有关氨氯地平与左旋氨氯地平治疗轻、中度高血压病的疗效及安全性相关数据录入RevMan 5.2软件进行Meta 分析。异质性检验:采用Spearman 相关分析，检查有无阈值效应引起的异质性;对其他异质性采用χ2检验，如无异质性(P＞0.05，且I2≤50%)则采用固定效应模型进行数据分析，若存在异质性(P＜0.05，且I2＞50%)则采用随机效应模型进行数据分析，以比值比(OR)为效应量，对多个研究结果进行合并，计算95%可信区间(95%CI)。

2 结果

2.1 文献筛选结果

本研究通过主题检索词检索到相关文献132 篇，经初筛、补充以及二次筛选共收集到8 篇文献符合纳入标准，共1 456 例患者，其中左旋氨氯地平组732 例，氨氯地平组724例。所有文献均为由2 位评价者经独立筛选评估的氨氯地平与左旋氨氯地平治疗轻、中度高血压病的RCT。所有纳入文献均包括患者基线研究，其中3 篇因药品不良反应，有患者退出试验，但为保持研究的一致性，对数据进行了特殊处理。纳入文献基本特征及质量评估见表1。

2.2 Meta 分析结果

2.2.1 氨氯地平与左旋氨氯地平治疗轻、中度高血压病的疗效比较:在Meta 分析汇总前对所有纳入数据行异质性检验，结果显示，同质性检验:χ2=4.40，P=0.73，同质性较好，应采用固定效应模型计算合并统计量，合并0R= 2.19，95%CI=1.61 ～2.97;整体效果检验:Z=5.02，P＜0.01，试验组与对照组治疗有效率的差异有统计学意义;另外，合并OR、95%CI(菱形图)在森林图中无效竖线的右侧，见图1。由此可见，左旋氨氯地平治疗轻、中度高血压病的疗效明显优于氨氯地平。

2.2.2 氨氯地平与左旋氨氯地平治疗轻、中度高血压病的不良反应比较:对所有数据进行异质性检验，结果显示，同质性检验:χ2=4.84，P=0.68，同质性较好，应采用固定效应模型计算合并统计量，合并OR=0.51，95%CI=0.34 ～0.77;整体效果检验:Z=3.17，P＜0.01，试验组与对照组不良反应发生率的差异有统计学意义;另外，合并OR、95%CI(菱形图)在森林图中无效竖线的左侧，见图2。由此可见，左旋氨氯地平治疗轻、中度高血压病的不良反应发生率明显低于氨氯地平。

2.2.3 发表偏倚分析:以各研究的OR值为横坐标、OR对数值标准误SE(log［0R］)为纵坐标，通过统计软件绘制漏斗图，结果显示基本对称，可认为目前的研究资料不存在发表偏倚，见图3。

表1 纳入文献的基本特征及质量评估Tab 1 Basic characteristics and quality evaluation of the included literature

图1 氨氯地平与左旋氨氯地平治疗轻、中度高血压病疗效的Meta 分析森林图Fig 1 Forest map of meta-analysis on efficacy of amlodipine vs. levamlodipine in treatment of mild to moderate hypertension

图2 氨氯地平与左旋氨氯地平治疗轻、中度高血压病发生不良反应的Meta 分析森林图Fig 2 Forest map of meta-analysis on adverse drug reaction of amlodipine vs. levamlodipine in treatment of mild to moderate hypertension

图3 纳入文献数据发表偏倚分析倒漏斗图Fig 3 Funnel plot of meta-analysis of the included literature data

3 讨论

近年来，随着人们生活水平的提高和环境污染的日益加剧，我国高血压病的发病率呈逐年上升的趋势。高血压病是导致多种心脑血管疾病的重要危险因素，严重者可造成患者多脏器结构和功能受损，甚至导致患者死亡［14］。氨氯地平为第3代L 型钙通道阻滞剂，具有左旋和右旋2 种同型异构体。其中，左旋异构体起主要作用，其作用机制为结合失活状态的钙通道，从而延长其复活时间，抑制血管平滑肌细胞的钙离子内流，并抑制交感神经末端去甲肾上腺素的释放，从而降低血浆儿茶酚胺浓度，扩张小动脉血管，起到平稳降压的作用，减少血压波动;且1 日给药1 次可明显提高患者的依从性，7 ～8 d 血药浓度达稳态。研究结果显示，左旋氨氯地平的降压作用约为氨氯地平右旋体的1 000 倍，即为1∶1外消旋体的2 倍，可通过舒张血管平滑肌而降低血压［15］。另外，氨氯地平长期应用可发生头晕、头痛、肢端水肿及面部潮红等不良反应，其不良反应主要来源于其右旋体［16］。

本研究结果显示，使用左旋氨氯地平的试验组与使用氨氯地平的对照组在治疗有效率方面的差异有统计学意义，合并OR、95%CI(菱形图)在森林图中无效竖线的右侧，因此，左旋氨氯地平治疗轻、中度高血压病的疗效明显优于氨氯地平;使用左旋氨氯地平的试验组与使用氨氯地平的对照组在不良反应发生率方面的差异有统计学意义，合并OR、95%CI(菱形图)在森林图中无效竖线的左侧，因此，左旋氨氯地平治疗轻、中度高血压病的不良反应发生率明显低于氨氯地平。发表偏倚分析倒漏斗图显示，图形基本对称，可认为目前的研究资料不存在发表偏倚。左旋氨氯地平的不良反应多为头晕、头痛、心悸、面部潮红及腹泻等，无需特殊处理，一般在72 h 内可自行缓解。药物的化学结构对其生物活性有着显著影响，一旦其构型或构象发生改变，则可直接影响疗效。左旋氨氯地平为氨氯地平经化学拆分去掉无效且存在不良反应的右旋体而成的药物，理论上认为，左旋氨氯地平剂量是消旋体的50%时，便可起到同等的降压效果［17］。另外，左旋氨氯地平可直接舒张血管平滑肌，降低血压、保护靶器官、抑制新的动脉粥样硬化形成并延缓斑块进展，且其不良反应少，具有更高的安全性［18］。

本研究主要对近年来的几篇相关文献进行Meta 分析，样本量有限，且不同的研究间可能存在一定差异性。因此，为提高研究的有效性及准确性，可适当增大样本，需要开展更多的双盲、随机对照试验，以提高研究可信度。

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