痛性糖尿病神经病变的药物治疗

邓 昂 ，张相林(中日友好医院药学部，北京 100029)

1 概述

近年来，随着我国糖尿病患者的绝对数量和患病率的增加，在糖尿病的临床诊疗中，痛性糖尿病神经病变(painful diabetic neuropathy，PDN)已屡见不鲜，是内分泌科常见的以疼痛为主诉的疾病之一。PDN 作为一种常见的神经病理性疼痛，影响着患者机体功能和生活质量、病死率及公共健康医疗费用［1-2］。

澳大利亚的一项人群研究评估了平均病程约为8 年的2 型糖尿病患者，研究发现，其痛性糖尿病多发神经病变的患病率为26.4%［3］。临床约40% ～50%的糖尿病周围神经病变患者有疼痛症状，而重度糖尿病周围神经病变患者出现神经病理性疼痛的可能性更大。但12.5%的痛性糖尿病周围神经病变患者从未向医师汇报神经病理性疼痛症状，且39%的患者从未接受过治疗［4］。因此，尽管PDN 很常见，但其一直未能被充分诊断和治疗。

关于痛性糖尿病周围神经病变的自然病程，一些研究提示，随着时间流逝，痛性糖尿病周围神经病变症状保持稳定或进一步恶化［5］。但也有研究称，患者疼痛症状会随着感觉缺失的加重而缓解。在临床中，糖尿病和糖耐量异常所致的疼痛是发病频率最高的2 种痛性周围神经病变［6］。此外，还存在几种类型的急性痛性糖尿病神经病变综合征，不过较不常见，如胰岛素神经炎［7］、糖尿病神经病变恶病质［8］、糖尿病性厌食［9］。一般来说，这些疾病的特征为严重的神经病变性疼痛、自主神经功能障碍及可能持续很多个月的可逆病程。

2 病理及临床表现

疼痛和其他感觉异常是PDN 的主要表现，临床上也可伴有周围神经病的其他表现，例如运动神经症状和体征，典型的表现为患者肢体麻木、肌肉无力和运动受限。糖尿病患者的疼痛症状可表现为多种多样，例如:(1)放电样或电击样痛;(2)针刺感或刺痛;(3)静息时或行走时伴有烧灼样痛;(4)肌肉痉挛或麻木样痛;(5)轻触致疼痛(痛觉超敏);(6)轻微刺激就可引起重度疼痛(痛觉过敏)，常从足趾开始，随后双侧对称性扩展，呈套袜状分布并逐渐影响到足部和下肢。

PDN 症状常于夜间加重，导致患者无法入睡。疼痛症状偶尔也可累及双手，指尖常最先受累。糖尿病前期，患者可能表现为足部剧烈的疼痛。有明确糖尿病多发神经病变的患者还可能表现为足部疼痛、感觉异常或感觉倒错;一些重度神经病理性疼痛患者伴有严重的感觉缺失。患者往往对轻度疼痛持容忍和忽视的态度，在疼痛加重至难以忍受时，疼痛表现已经长达数周甚至数月。严重的神经病理性疼痛严重影响患者的生活质量，躯体运动受限和疼痛持续症状可导致明显的焦虑、抑郁状态和睡眠障碍。

3 临床筛查及诊断

由于PDN 是糖尿病多发神经病变的一种，其诊断是基于对患者一系列与疼痛相关的感觉神经症状和体征的主观判定［10］。1988 年“圣安东尼奥共识”［11］和之后的“梅奥诊所标准”以及2009 年的“多伦多诊断标准”［12］对于糖尿病神经病变的临床评估较全面，适用于以研究为目的的试验，但在临床实践中并不实用。而“英国的筛查性试验”［13］和“密歇根糖尿病神经病变评分”［14］则可提供相对简单的筛查性评估。

目前，我国执行的2013 年版《中国2 型糖尿病防治指南》［15］中关于糖尿病神经病变的诊断标准为:(1)明确的糖尿病病史。(2)诊断糖尿病时或之后出现的神经病变。(3)临床症状和体征与DPN 的表现相符。(4)有临床症状(疼痛、麻木、感觉异常等)者，5 项检查(踝反射、针刺痛觉、震动觉、压力觉、温度觉)中任1 项异常;无临床症状者，5 项检查中任2 项异常，临床诊断为糖尿病神经病变。此外，该指南中还完善了排查诊断和诊断分层等相关内容。除上述标准外，我国2011 年《痛性周围神经病的诊断和治疗共识》［16］的疼痛诊断也可供参考:(1)判断疼痛是因周围神经病所致，且能完全解释疼痛的来源;(2)针对周围神经病治疗后，疼痛减轻或消失。同时进一步完善疼痛评估，如神经病理性疼痛自评量表的评估。

4 药物治疗原则

从目前的各类指南推荐看，PDN 的治疗主要包括病因治疗和对症治疗。

4.1 病因治疗

根据2013 年版《中国2 型糖尿病防治指南》中关于PDN的对因治疗，建议如下:

4.1.1 血糖控制:积极严格控制高血糖并保持血糖稳定是预防和治疗糖尿病神经病变的最重要措施。美国糖尿病协会建议，痛性糖尿病周围神经病变患者的糖化血红蛋白含量控制在7%以下，甚至对于治疗期间无低血糖病史及其他不良反应的患者，糖化血红蛋白含量可控制在6.5%以下。而对于老年患者以及既往有严重低血糖病史的患者，建议糖化血红蛋白控制目标可适当放宽。

4.1.2 神经修复:糖尿病周围神经病变的神经损伤通常伴有节段性脱髓鞘和轴突变性。主要通过增强神经细胞内核酸、蛋白质以及磷脂的合成，刺激轴突再生、促进神经修复。常用药如甲钴胺、生长因子等。

4.1.3 抗氧化应激:氧化应激是机体在高糖、缺血、缺氧等损伤因素的作用下，体内产生的高活性分子如活性氧过多或清除减少导致的组织损伤。可通过抑制脂质过氧化，增加神经营养血管的血流量，增强神经Na+-K+-ATP 酶活性，保护血管内皮功能。常用药如α-硫辛酸等。

4.1.4 改善微循环:周围神经血流减少是导致痛性PDN 发生的一个重要因素。通过扩张血管、改善血液高凝状态和微循环，提高神经细胞的血氧供应，可有效改善其临床症状。常用药如前列腺素El、贝前列素钠、钙通道阻滞剂和活血化瘀类中药等。

4.1.5 改善代谢紊乱:通过抑制醛糖还原酶、糖基化产物、蛋白激酶C、氨基己糖通路、血管紧张素转换酶而发挥作用。常用药如醛糖还原酶抑制剂依帕司他等。

4.1.6 其他:如神经营养，包括神经营养因子、肌醇、神经节苷酯和亚麻酸等。

4.2 对症治疗

4.2.1 疼痛治疗原则及干预策略:“明确病因，尽早干预，缓解疼痛，保证睡眠”是PDN 治疗中的重要措施，也是PDN 药物治疗的基本策略。在临床诊疗过程中，应着重挖掘患者关于神经疼痛相关的描述，追溯其相关病史及治疗情况。一旦发现患者糖尿病周围神经病变，表现出疼痛症状，应尽快完善其疼痛评估，同时强化其常规治疗中的对因治疗项目。对疼痛症状的针对性治疗，应充分评估疼痛对患者的机体功能和生活质量的影响，考虑改善患者睡眠，减少患者的紧张与焦虑，必要时需评估患者的抑郁状态，辅助以抗抑郁治疗。同时，根据PDN 症状、病程与感觉神经损伤位置的关系，针对性地选择具有起效较快、副作用较少和患者依从性较好的药物，开展镇痛治疗，以期在短时间内控制疼痛，避免急性疼痛迁移为慢性疼痛。目前，疼痛药物治疗的强度和疗程仍以专家经验为主，同时与患者对治疗的反应及耐受程度密切相关。此时应预先与患者达成共识:由于药物治疗策略仍应遵循个体化原则，疗效因人而异，疼痛可能只能得到部分缓解和控制。

4.2.2 药物治疗方案的选择:从临床药物治疗策略考虑，糖尿病患者往往随着年龄增加和病程发展，其综合治疗方案逐渐倾向于多药联合治疗，考虑到潜在的药物相互作用风险，镇痛治疗倾向于单药治疗。镇痛治疗方案从最小有效剂量开始，配合疼痛评估和药学评估，常规3 ～7 d 调整1 次剂量方案，笔者认为对于明显控制不佳的特殊患者可考虑每2 ～3 d 增加1 次剂量单位，逐渐增加剂量直至疗效满意。可根据下列内容判断治疗效果:(1)疼痛显著缓解＞50%［17］;(2)可以忍受的不良反应(以患者的判断为根据);(3)患者的活动和社会功能改善［18］;(4)睡眠无障碍。如经过4 周以上的规律治疗后，部分患者仍可能由于单药治疗疼痛控制不佳或疼痛反复，而尝试增加单药剂量致使患者不能耐受不良反应时，可结合药学评估，判断其是否存在单药治疗不足，并可考虑联合用药［19］。

4.2.3 各类指南推荐的治疗药物:目前关于痛性周围神经病的治疗，临床试验大多基于糖尿病痛性周围神经病。现列举当前几个主要指南推荐的治疗药物:(1)根据2010 年英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)发布的神经痛药物治疗指南［20］，常用药物有:①抗惊厥药:加巴喷丁、普瑞巴林、卡马西平、奥卡西平、丙戊酸钠、拉莫三嗪、托吡酯;②抗抑郁药:三环类抗抑郁药(阿米替林)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(度洛西汀和文拉法辛);③阿片类镇痛药:曲马多、羟考酮、吗啡;④局部用药:局部辣椒素、局部利多卡因。我国于2012年发布的《痛性周围神经病的诊断和治疗共识》参照了该指南的推荐。(2)2011 年美国神经病学学会(AAN)发布的《痛性糖尿病神经病变(PDN)治疗指南》［21］推荐药物包括:抗惊厥药、抗抑郁药、阿片类药物、抗心律失常药、大麻素类、醛糖还原酶抑制剂、蛋白激酶C-β 抑制剂、抗氧化剂(硫辛酸)、酮糖转移酶激活剂(硫胺素即维生素B1和大蒜硫胺素)、局部疗法(镇痛药、麻醉剂、辣椒碱、可乐定)以及其他。(3)2013 年中国《糖尿病周围神经病诊断和治疗共识》［22］推荐的治疗药物主要有阿米替林、加巴喷丁、普瑞巴林、度洛西汀、文拉法辛等。而2013 年版《中国2 型糖尿病防治指南》中推荐治疗PDN 的药物包括抗惊厥药(普瑞巴林、加巴喷丁、丙戊酸钠和卡马西平)、抗忧郁药(度洛西汀、阿米替林、丙米嗪和西肽普兰等)、阿片类药物(曲马多和羟考酮)和辣椒素等。

4.3 临床治疗指南及推荐

欧洲神经病学会关于PDN 的治疗药物的推荐中，将普瑞巴林作为一线治疗的A 级推荐;而度洛西汀、加巴喷丁、加巴喷丁合并吗啡或三环类抗抑郁药、丙戊酸钠等作为二线治疗的A 级推荐;阿米替林、文拉法辛、曲马多、吗啡、羟考酮、辣椒碱和硝酸异山梨酯等则作为二线治疗的B 级推荐。2011 年AAN关于PDN 的指南推荐药物及剂量(摘录)见表1。

表1 2011 年AAN 关于PDN 的指南推荐药物及剂量(摘录)

5 药物治疗策略

抗惊厥药普瑞巴林和加巴喷丁可抑制兴奋性神经元释放神经递质，能有效减轻PDN 患者的疼痛，改善其生活质量和减轻睡眠干扰。但是，普瑞巴林和加巴喷丁都常见嗜睡、头晕、外周水肿、头痛和体质量增加等不良反应。为了减轻这些不良反应的严重程度，初始给予患者一个相对较小的剂量，然后再逐渐增加至维持剂量可能是一个较为适宜的方案。

度洛西汀自2004 年被美国食品药品监督管理局批准为首个治疗PDN 的药品后，大量的临床证据显示了其在PDN 治疗中的有效性。度洛西丁对血糖无明显影响，且不增加糖尿病患者的心血管事件发生率，但高血压病患者和肝、肾功能不全患者仍应谨慎使用度洛西汀。综合其安全性、有效性和耐受性，度洛西丁是治疗PDN 的较好选择［23］。但仍应注意其常见不良反应，如恶心、嗜睡、头晕、食欲减退和便秘。

三环类抗抑郁药阿米替林被作为痛性糖尿病周围神经病变治疗的一线药物已有多年，其可通过阻断5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取，以及阻断钠通道和钙通道发挥作用。但是，由于大剂量阿米替林可导致心源性猝死风险增加，因此有心血管疾病风险患者和高龄患者应谨慎使用。同时，由于阿米替林的不良反应较多，如嗜睡、体质量增加，以及副交感神经抑制症状，如口干、瞳孔散大、直立性低血压、心率增快、尿潴留和便秘等，其在临床的应用也受到了较多的限制。

多项随机对照试验结果表明，曲马多、羟考酮、吗啡和右美沙芬可有效缓解神经病理性疼痛。曲马多为中枢性镇痛药，具有阿片类效应，也可以轻度抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取，在一些难治性病例中可以考虑使用，其常见不良反应包括便秘、恶心和头晕。由于羟考酮、吗啡和右美沙芬可能会导致成瘾性，其在临床的应用仍存争议，不推荐无治疗经验的医务人员使用［24］。在国内，强阿片类药物治疗良性疼痛需要遵循以下3 个原则:(1)长期慢性疼痛，其他药物控制不佳;(2)年龄超过40 岁;(3)阿片类药物连续应用6 周后应停药一段时间，停药期间以其他类型镇痛药物替代治疗［25］。阿片类药物的不良反应绝大多数集中在用药早期，包括恶心、呕吐、头晕、皮肤瘙痒、尿潴留、嗜睡、呼吸抑制等;除嗜睡及呼吸抑制外，其他不良反应较轻微，均应坚持用药，一段时间后应能自行缓解。阿片类药物的长期不良反应主要为便秘。开始使用时应从小剂量开始，逐渐增量，直至疼痛缓解满意为止，并应注意观察恶心、呕吐、支气管痉挛和情绪变化等不良反应。此外，这类药物的药效会随着时间的推移而逐渐下降，而且这类药物也可引起新的疼痛症状，如搏动性头痛。

从各个临床指南的不同推荐级别可见，关于PDN 的治疗仍存在较大争议，无论从一线药物的推荐或是从治疗方案选择，PDN 的治疗仍然存在着较大的个体化治疗差异，而这一点更凸显了PDN 的药物治疗应基于患者疼痛评估和药学评估的重要性。综合考虑PDN 的药物治疗策略，应兼顾患者的合并症、当前用药情况、生活方式、心理健康问题以及药品不良反应等因素，在此基础上，结合患者疼痛评估和药学评估，个体化制订治疗方案。例如:青光眼、心血管疾病、癫痫和直立性低血压患者应避免使用三环类抗抑郁药;肝功能不全患者应避免使用度洛西汀，但对于抑郁症患者，三环类抗抑郁药和度洛西汀则是很好的治疗选择;肥胖患者应避免使用普瑞巴林，但对于失眠症和焦虑症患者，普瑞巴林则比其他药物有优势;抑郁症患者和有药物滥用病史的患者应避免使用阿片类药物;对于难治性疼痛患者，应在有治疗经验的基础上有限制地使用阿片类药物开展治疗。

［1］ Boulton AJ，Vinik AI，Arezzo JC，et al. Diabetic neuropathies:a statement by the American Diabetes Association［J］.Diabetes Care，2005，28(4):956-962.

［2］ Gordois A，Scuffham P，Shearer A，et al. The health care costs of diabetic peripheral neuropathy in the US［J］.Diabetes Care，2003，26(6):1790-1795.

［3］ Davies M，Brophy S，Williams R，et al.The prevalence，severity，and impact of painful diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes［J］.Diabetes Care，2006，29(7):1518-1522.

［4］ Daousi C，MacFarlane IA，Woodward A，et al. Chronic painful peripheral neuropathy in an urban community:a controlled comparison of people with and without diabetes［J］. Diabet Med，2004，21(9):976-982.

［5］ Partanen J，Niskanen L，Lehtinen J，et al. Natural history of peripheral neuropathy in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus［J］.N Engl J Med，1995，333(2):89-94.

［6］ Singleton JR. Evaluation and treatment of painful peripheral polyneuropathy semin［J］.Semin Neurol，2005，25(2):185-195.

［7］ Tesfaye S，Malik R，Harris N，et al. Arterio-venous shunting and proliferating new vessels in acute painful neuropathy of rapid glycaemic control(insulin neuritis)［J］.Diabetologia，1996，39(3):329-335.

［8］ Archer AG，Watkins PJ，Thomas PK，et al. The natural history of acute painful neuropathy in diabetes mellitus［J］. J Neurol Neurosurg Psychiatry，1983，46(6):491-499.

［9］ Steel JM，Young RJ，Lloyd GG，et al. Clinically apparent eating disorders in young diabetic women:associations with painful neuropathy and other complications［J］. Br Med J:Clin Res Ed，1987，294(6576):859-862.

［10］ Mulder DW，Lambert EH，Bastron JA，et al. The neuropathies associated with diabetes mellitus. A clinical and electromyographic study of 103 unselected diabetic patients［J］. Neurology，1961，11(4)Pt 1:275-284.

［11］ Consensus statement:Report and recommendations of the San Antonio conference on diabetic neuropathy. American Diabetes Association American Academy of Neurology［J］. Diabetes Care，1988，11(7):592-597.

［12］ Dyck PJ，Albers JW，Andersen H，et al. Diabetic polyneuropathies:update on research definition，diagnostic criteria and estimation of severity［J］.Diabetes Metab Res Rev，2011，27(7):620-628.

［13］ Young MJ，Boulton AJ，MacLeod AF，et al. A multicentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population［J］.Diabetologia，1993，36(2):150-154.

［14］ Feldman EL，Stevens MJ，Thomas PK，et al. A practical two-step quantitative clinical and electrophysiological assessment for the diagnosis and staging of diabetic neuropathy［J］. Diabetes Care，1994，17(11):1281-1289.

［15］ 中华医学会糖尿病学分会.中国2 型糖尿病防治指南(2013 年版)［J］.中华内分泌代谢杂志，2014，30(10):893-942.

［16］ 中华医学会神经病学分会肌电图与临床神经电生理学组，中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组.痛性周围神经病的诊断和治疗共识［J］.中华神经科杂志，2012，45(11):824-827.

［17］ Wong MC，Chung JW，Wong TK.Effects of treatments for symptoms of painful diabetic neuropathy:systematic review［J］. BMJ，2007，335(7610):87.

［18］ Galer BS. Painful polyneuropathy:diagnosis，pathophysiology，and management［J］.Semin Neurol，1994，14(3):237-246.

［19］ Tesfaye S，Vileikyet L，Rayman G，et al. Painful diabetic peripheral neuropathy:consensus recommendations on diagnosis，assessment and management［J］.Diabetes Metab Res Rev，2011，27(7):629-6308.

［20］ National Institute for Health and Clinical Excellence. Neuropathic pain:the pharmacological management of neuropathic pain in adults in non-specialist settings［EB/OL］.［2012-06-02］. http://www.nice.org.uk/guidance/CG96.

［21］ Bril V，England V，Franklin GM，et al. Evidence-based guideline:Treatment of painful diabetic neuropathy［EB/OL］.［2011-02-15］.http://www.neurology.org/content/76/20/1758

［22］ 中华医学会神经病学分会肌电图与临床神经电生理学组，中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组.糖尿病周围神经病诊断和治疗共识［J］.中华神经科杂志，2013，46(11):787-789.

［23］ Ormseth MJ，Scholz BA，Boomershine CS. Duloxetine in the management of diabetic peripheral neuropathic pain［J］. Patient Prefer Adherence，2011，5:343-356.

［24］ De la O-Arciniega M，Díaz-Reval MI，Cortés-Arroyo AR，et al.Antinociceptive synergism of morphine and gabapentin in neuropathic pain induced by chronic constriction injury［J］.Pharmacol Biochem Behav，2009，92(3):457-464.

［25］ 杨阳，樊碧发.神经病理性疼痛药物治疗回顾与展望［J］. 中国新药杂志，2014，23(14):1628-1630，1646.