地屈孕酮治疗先兆流产的临床研究进展

刘小清 ，胡玉维，钟华琴，刘 婕，龙凯欣，陆卫萍，雷招宝#，杨彩霞，蔡鸿钧(.广州长安医院药剂科，广东 广州 50630;.广州长安医院医务科，广东 广州 50630)

地屈孕酮是从薯类植物中提取的天然孕激素，化学结构与黄体酮十分相似，口服具有高度生物活性，几乎只与孕酮受体结合而表现出高选择性的孕激素作用。地屈孕酮片于2004 年4 月获准在我国上市，主要用于治疗内源性孕酮不足引起的疾病，如痛经、子宫内膜异位症、继发性闭经、月经周期不规则、功能失调性子宫出血、经前期综合征、孕激素缺乏所致先兆流产或习惯性流产以及黄体不足所致的不孕症等。国外报道，地屈孕酮治疗先兆流产的继续妊娠率或保胎成功率为82.5% ～87.5%［1］。

本文检索万方医学网、大医医学搜索、CHKD 期刊全文数据库，检索时间段为从2007 年至2015 年2 月15 日，筛选出地屈孕酮片单药治疗及其与其他药物联合治疗先兆流产的临床研究文献，对地屈孕酮片治疗先兆流产的临床有效性与安全性进行综述。文献中，地屈孕酮治疗先兆流产的用法包括:(1)方法1:首剂40 mg，随后10 mg，口服，每12 h 给药1 次;(2)方法2:首剂40 mg，随后10 mg，口服，每8 h 给药1 次;(3)方法3:10 mg，口服，每12 h 给药1 次;(4)方法4:10 mg，口服，每8 h 给药1 次。均用药至阴道流血停止、腹痛消失，或用药至临床症状消失3 ～7 d。

1 地屈孕酮单药治疗的临床疗效

1.1 与黄体酮注射液比较

5 篇文献［3-7］比较了地屈孕酮片与黄体酮注射液的疗效，其中4 篇［2-5］地屈孕酮的用药为“方法1”、1 篇［6］为“方法2”，对照组给予黄体酮注射液20 mg、肌内注射、1 日1 次，均用药至出血的临床症状消失或消失后1 周。个别研究中，患者还同时服用叶酸和维生素E 胶丸，并卧床休息。以B 超检查见原始心管搏动、腹痛消失及阴道流血停止、继续妊娠为有效。结果显示，地屈孕酮片的总有效率(继续妊娠率)为82.5% ～91.7%，黄体酮注射液的总有效率为80.0% ～90.4%，差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 与黄体酮口服制剂比较

张菁云等［7］纳入388 例先兆流产患者，观察组患者按照“方法1”口服地屈孕酮片，对照组患者口服黄体酮胶囊0.1 g、1 日2 次，均连续用药7 d。结果显示，地屈孕酮组患者血清孕酮值、临床症状缓解时间和保胎成功率(93.81%)均明显高于黄体酮组(保胎成功率为82.98%)。张扬等［8］纳入208 例先兆流产患者，口服地屈孕酮组患者按“方法1”服药(出血、腹痛与腰痛的临床症状消失后停药)，其总有效率和保胎成功率分别为94.2% 和90.4%，而口服黄体酮组分别为83.7% 和80.8%，差异均有统计学意义(P＜0.05)。但应建波等［9］和孙红丽等［10］分别在120 例先兆流产患者中比较了按“方法1”口服地屈孕酮片与黄体酮胶囊(胶丸，0.1 g、1 日2 次)的临床疗效，结果显示，2 种方法的保胎成功率分别为86.5% ～90.0%和85.0%，差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.3 与绒促性素比较

地屈孕酮片与绒促性素治疗先兆流产的对照研究不多。柯国女等［11］对253 例先兆流产患者的对照研究结果显示，按“方法3”口服地屈孕酮片、绒促性素(2000 U、肌内注射、1 日1 次)和未使用药物的卧床休息组患者，其妊娠成功率分别为88.7%、90.4%和70.5%，地屈孕酮组与绒促性素组妊娠成功率的差异无统计学意义(P＞0.05)，但2 组的妊娠成功率均明显高于卧床休息组(P＜0.05)。

1.4 与保胎无忧片比较

地屈孕酮与中成药直接比较的临床研究也不多见。朱立新［12］纳入132 例早期先兆流产患者，比较了在常规治疗(卧床休息，禁性生活，口服维生素E 和叶酸;黄体功能不全者肌内注射黄体酮20 mg 和绒促性素2 000 U、1 日1 次，直至阴道出血停止)的基础上加服地屈孕酮片或保胎无忧片的效果。结果显示，地屈孕酮片组(“方法1”)和保胎无忧片组(4 片、1 日2 次)的保胎成功率分别达90.9%和92.4%，差异无统计学意义(P＞0.05)。

2 地屈孕酮与其他药物联合应用的临床疗效

2.1 与黄体酮联合应用

赵一芳等［13］在常规治疗的基础上，给予对照组患者口服地屈孕酮片(“方法1”，临床症状消失后停药)，而观察组患者在对照组的基础上再联用黄体酮注射液(20 mg、肌内注射、1 日1 次)。结果显示，地屈孕酮片单药治疗组保胎成功率为77.78%，联用黄体酮组的保胎成功率提高至93.33%，差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.2 与间苯三酚联合应用

间苯三酚是一种亲肌性非阿托品非罂粟碱类纯平滑肌解痉药，只对痉挛的平滑肌产生作用，对正常平滑肌几乎没有作用，且没有致畸和致癌作用，因此，被推荐用于治疗先兆流产以舒缓子宫平滑肌［14］。国内几个临床研究中，地屈孕酮片组患者按照“方法1”或“方法3”给药，联合用药组患者在此基础上联合应用间苯三酚注射液(80 mg +5%葡萄糖注射液250 ml静脉滴注、1 日1 次，临床症状消失后停药)，初步结果显示，地屈孕酮片单药治疗组的继续妊娠率为68.3% ～84.1%，联合应用间苯三酚注射液组的继续妊娠率为91.6% ～95.8%，差异有统计学意义(P＜0.05)［14-17］。

2.3 与绒促性素联合应用

黄红英［18］对80 例先兆流产患者的研究结果显示，地屈孕酮片(“方法3”)与绒促性素(2 000 U、肌内注射、1 日1 次)联合应用至出血停止后1 周，患者保胎成功率为95%，而绒促性素与烯丙雌醇(10 mg、口服、1 日2 次)联合应用患者的保胎成功率为92.5%，差异无统计学意义(P＞0.05)。凌少云等［19］研究结果显示，地屈孕酮片(“方法4”)与绒促性素(2 000 U、肌内注射、隔日1 次)联合应用患者的继续妊娠率为76.47%，另一组患者在此基础上加用间苯三酚注射液(80 mg+5%葡萄糖注射液250 ml 静脉滴注，每日总量≤200 mg)，其保胎成功率为91.18%，2 组的差异有统计学差异(P＜0.05)。

2.4 与滋肾育胎丸联合应用

目前仅见2 篇地屈孕酮片与滋肾育胎丸联合应用的临床研究［20-21］。袁宏宇［20］纳入80 例先兆流产患者，一组给予地屈孕酮片(“方法2”)与滋肾育胎丸(5 g、口服、1 日3 次，淡盐水或蜂蜜水送服)联合应用至临床症状消失，另一组给予黄体酮(40 mg、肌内注射、1 日1 次)进行对照。结果显示，黄体酮组患者的保胎成功率为81.08%，地屈孕酮片与滋肾育胎丸联合治疗组患者的保胎成功率为95.35%，差异有统计学意义(P＜0.05)。黄巧珍等［21］研究结果显示，用药至妊娠后3 个月停药，黄体酮组患者的保胎成功率为87%，地屈孕酮片(按“方法2”服药至临床症状消失后3 d 后，改为“方法3”)与滋肾育胎丸(5 g、口服、1 日3 次)联合治疗组患者的保胎成功率92%，2 组差异无统计学意义(P＞0.05)，可能与纳入样本量较少(仅49 例)有关。

2.5 与孕康口服液联合应用

米建锋等［22］将68 例先兆流产患者分为2 组，联合用药组患者给予地屈孕酮片(“方法2”)与孕康口服液(20 ml、口服、1 日3 次)联合应用至阴道流血停止后1 周停药，对照组患者给予黄体酮(20 mg、肌内注射、1 日1 次)。结果显示，黄体酮组患者的保胎成功率为76.47%，联合用药组患者的保胎成功率为94.12%，差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.6 与固肾安胎丸联合应用

张路赢等［23］将88 例早期先兆流产患者分为2 组，每组44 例。治疗组患者按照“方法2”口服地屈孕酮片与固肾安胎丸(1 袋、口服、1 日3 次)，用药至临床症状消失(阴道流血停止、腹痛缓解或消失)，对照组患者给予黄体酮(20 mg、肌内注射、1 日1 次，疗程为2 周)。结果显示，治疗组患者的保胎成功率为93.2%，对照组则为75%，差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.7 与补肾安胎类中药联合应用

张阳等［24］将166 例先兆流产患者随机分为3 组，分别为黄体酮组(20 mg、肌内注射、1 日1 次)40 例、地屈孕酮片组(“方法2”)40 例、补肾安胎类中药(菟丝子25 g，续断、桑寄生、阿胶、党参、杜仲、白术、白芍、炙甘草、黄芪、山茱萸、地榆炭各15 g)+地屈孕酮片组(“方法2”)86 例，均治疗至出血停止。结果显示，黄体酮组、地屈孕酮组、补肾安胎类中药+地屈孕酮组患者的保胎成功率分别为75%、77.5%、89.53%，前2 组的差异无统计学意义(P＞0.05)，但补肾安胎类中药+地屈孕酮组与前2 组比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)。张丽娟等［25］在100 例先兆流产患者中比较了地屈孕酮片(“方法2”)和益气补血、补肾安胎中药+地屈孕酮片的治疗效果，结果显示，地屈孕酮片单药治疗组患者的总有效率为70.0%，联合用药组为96.0%，差异有统计学意义(P＜0.05)。张莉莉［26］在60 例先兆流产患者中比较了黄体酮和地屈孕酮片+益肾安胎类中药的治疗效果，结果显示，黄体酮组患者的保胎成功率81.2%，地屈孕酮片+中药治疗组为92.9%，差异有统计学意义(P＜0.05)。

3 安全性评价

3.1 国内安全性评价

9 篇文献［3-4，7-10，14，16-17］共纳入842 例单独使用地屈孕酮片的先兆流产患者，77 例发生不良反应，不良反应发生率为9.14%，其中，恶心呕吐29 例，胃肠不适25 例，头痛20 例，皮疹(瘙痒)4 例，肝损害3 例，头晕2 例，乳房胀痛1 例(有的患者同时出现数种不良反应)。地屈孕酮片的不良反应与黄体酮口服制剂大致相似［3-9］，但明显轻于黄体酮注射液(注射部位疼痛、硬结最为常见)。目前仅1 例新生儿出生后诊断为兔唇的报告［14］，但是否由地屈孕酮片所致尚不能肯定。

3.2 国外安全性评价

国外有关地屈孕酮安全性的报道也不多。一般而言，雌激素对心血管系统有着积极的影响，而孕激素则有负面影响。Seeger 等［27］和Muecka 等［28］报道，似乎地屈孕酮对心血管系统的影响是中性的，对血压、血糖、血脂及血流动力学无不良影响。之所以得出这样的结论，可能是这些研究将有血糖、血脂和血流动力学异常情况的患者排除在研究之外。在激素替代疗法中，地屈孕酮对乳腺癌的有害影响也比其他孕激素小［28］。值得一提的是，1977—2005 年已有28 例妊娠期妇女服用地屈孕酮与儿童先天性缺陷有联系的报道，虽然缺陷的类型有多种，但并未证实都与地屈孕酮有关［29］。另外，有地屈孕酮致肝炎与自身免疫性溶血性贫血和致脑膜瘤各1 例的报道，值得临床医务人员密切关注［30-31］。

4 结论

综上所述，地屈孕酮片治疗先兆流产的临床效果至少与黄体酮注射液相似，而与黄体酮口服制剂的临床效果相似或更好。其原因可能与黄体酮注射液吸收缓慢而完全、可长时间维持较高的孕激素水平有关，口服制剂虽然剂量较大，但胃肠道吸收不规则，生物利用度高低不一，因而造成患者之间疗效的差异较大。地屈孕酮片与其他药物联合应用可望提高临床效果，如与黄体酮、间苯三酚、绒促性素、滋肾育胎丸、孕康口服液、固肾安胎丸等联合用药的保胎成功率均可达90%以上。因此，临床上可根据患者个体情况考虑联合用药治疗，尤其是地屈孕酮片与间苯三酚和中成药制剂或保肾安胎类中药汤剂联合应用，以期获得更高的保胎成功率。

但是，国内的临床研究也存在不少缺陷。包括方法学上的一些缺陷，如大部分研究的样本数较少，几乎所有的临床研究不是随机、双盲、对照研究等;各临床研究报道的数据也不一致，如常规治疗药物的应用、孕激素水平的动态监测数据;临床效果表达不一，有保胎成功率、继续妊娠率、总有效率等多种表达;药品不良反应的记录与报告不完整等，这均可导致不同报告间的可比性较差。因此，期待中华医学会组织权威医疗机构和专家进行大样本的随机、双盲、对照研究，考察地屈孕酮单药治疗及其与其他药物联合治疗先兆流产的有效性和安全性，发布权威性的临床研究报告，以指导基层医疗机构医务人员的临床实践。

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