熊果酸对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用

赵瑞芳

河北省邯郸市第一医院心内二科，河北邯郸056002

熊果酸对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用

赵瑞芳

河北省邯郸市第一医院心内二科，河北邯郸056002

目的研究熊果酸对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用。方法将120只清洁级SD大鼠随机分为假手术组、心肌缺血再灌注模型组、熊果酸40、80、120 mg/kg治疗组，复方丹参滴丸(135mg/kg)阳性对照组，每组各20只，术后立即腹腔注射给药。6 h后，通过TTC染色测定各组大鼠心肌组织梗死面积;测定血清中总抗氧化能力(T-AOC)以及天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、磷酸肌酸激酶(CPK)、乳酸脱氢酶(LDH)活性;检测心肌组织中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、过氧化氢酶(CAT)活性以及丙二醛(MDA)含量;通过苏木精-伊红(HE)染色观察心肌组织病理形态学改变，通过原位细胞凋亡检测(TUNEL)法观察心肌细胞凋亡状况。结果心肌缺血再灌注模型组大鼠心肌组织较假手术组出现明显梗死灶，血清中AST活性显著升高［(636.2± 147.1)U/L比(310.5±73.8)U/L，P＜0.01］、CPK活性显著升高［(1206.4±283.6)U/L比(531.7±108.2)U/L，P＜0.01］、LDH活性显著升高［(1309.3±247.1)U/L比(613.4±152.8)U/L，P＜0.01］、T-AOC显著降低［(8.1±1.6)U/L比(16.7± 2.9)U/L，P＜0.05］，心肌组织中SOD活性显著降低［(54.2±8.6)U/mg prot比(80.7±9.5)U/mg prot，P＜0.01］、GSH-Px活性显著降低［(11.2±2.7)U/mg prot比(17.9±4.0)U/mg prot，P＜0.01］、CAT活性显著降低［(2.54±0.81)U/mg prot比(4.47±1.07)U/mg prot，P＜0.01］、MDA含量显著升高［(2.34±0.37)U/mg prot比(1.40±0.24)U/mg prot，P＜0.01］，并且心肌组织出现明显的病理形态学改变和明显的细胞凋亡。经熊果酸(40、80、120 mg/kg)治疗后，心肌组织梗死面积显著缩小［(37.4±8.9)%、(35.3±7.6)%、(31.7±7.3)%比(42.1±7.5)%，P＜0.05或P＜0.01］，血清中AST活性显著降低［(604.2±150.9)、(558.3±126.7)、(519.6±101.5)U/L比(636.2±147.1)U/L，P＜0.05或P＜0.01］、CPK活性显著降低［(1017.1±273.5)、(948.4±225.7)、(895.7±204.8)U/L比(1206.4±283.6)U/L，P＜0.05或P＜0.01］、LDH活性显著降低［(1061.4±253.8)、(924.7±181.9)、(850.2±168.5)U/L比(1309.3±247.1)U/L，P＜0.05或P＜0.01］;经熊果酸(80、120mg/kg)治疗后，血清中T-AOC显著升高［(9.5±1.6)、(11.1±2.1)U/L比(8.1±1.6)U/L，P＜0.05］，心肌组织中SOD活性显著升高［(59.3±10.7)、(68.1±12.8)U/mg prot比(54.2±8.6)U/mg prot，P＜0.05或P＜0.01］、GSH-Px活性显著升高［(13.6±2.8)、(14.3±3.1)U/mg prot比(11.2±2.7)U/mg prot，P＜0.05或P＜0.01］、CAT活性显著升高［(3.04±0.85)、(3.27±0.93)U/mg prot比(2.54±0.81)U/mg prot，P＜0.05或P＜0.01］且MDA含量显著降低［(1.91±0.23)、(1.79± 0.21)nmol/mg prot比(2.34±0.37)nmol/mg prot，P＜0.01］;心肌组织病理形态学改变状况和心肌细胞凋亡状况显著减轻。上述各指标变化以熊果酸120mg/kg治疗组最显著。结论熊果酸能够有效增强抗氧化酶活性，抑制氧化应激损伤，缩小心肌组织梗死面积，改善组织病理形态学改变，抑制心肌细胞凋亡，提示熊果酸对大鼠心肌缺血再灌注损伤具有剂量依赖性的保护作用。

熊果酸;心肌;血再灌注;保护

急性心肌梗死是严重危害人类生命和健康的主要疾病之一，及时溶栓或介入治疗等手段能够挽救部分缺血半暗带心肌细胞、减小心肌梗死面积，但恢复血流再灌注将诱发大量自由基的生成，从而对心肌细胞造成进一步的损伤，即“再灌注损伤”。熊果酸是一种天然的五环三萜系化合物，主要存在于熊果、夏枯草、铁冬青等植物中，具有良好的抗氧化、抗炎、抗凋亡、抗肿瘤等多种药理作用［1-5］。本实验通过制备心肌缺血再灌注大鼠模型，研究熊果酸对心肌缺血再灌注损伤的保护作用。

1 材料与方法

1.1 实验动物

SPF级雄性SD大鼠，200～250 g，由河北省实验动物中心提供，许可证号:冀医动字第1305024号。

1.2 试验药物和试剂

熊果酸(陕西旭煌植物科技发展有限公司，批号: 121108，纯度≥98%);复方丹参滴丸(天士力制药股份有限公司，批号:120924);天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、磷酸肌酸激酶(CPK)、乳酸脱氢酶(LDH)、总抗氧化能力(T-AOC)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、过氧化氢酶(CAT)、丙二醛(MDA)测定试剂盒均购自南京建成生物工程研究所;原位细胞凋亡(TUNEL)检测试剂盒购自北京博奥森生物工程有限公司;2，3，5-三苯氯化四氮唑(TTC)购自美国Sigma公司;乌拉坦购自北京化学试剂公司。

1.3 主要仪器

DH-1型动物人工呼吸机(浙江大学医学仪器有限公司);BL-410生物机能实验系统(成都泰盟科技有限公司);URIT-8020全自动生化分析仪(武汉天鹰医疗设备有限公司);UV759紫外-可见分光光度计(上海圣科仪器设备有限公司);FA25匀浆机(上海洽姆仪器科技有限公司);5415D型离心机(德国eppendorf公司);RM-2135型石蜡切片机(德国Leica公司);光学显微镜(日本Olympus公司);BI-2000医用图像分析系统。

1.4 方法

1.4.1 动物分组与模型制备将120只清洁级雄性SD大鼠随机分为6组:假手术组、心肌缺血再灌注模型组、熊果酸40、80、120 mg/kg治疗组和复方丹参滴丸(135mg/kg)阳性对照组。参照徐淑云等［6］报道的方法制备心肌缺血再灌注大鼠模型:腹腔注射20%乌拉坦(1 g/kg)进行麻醉，仰位固定，针形电极刺入四肢皮下，记录肢体二导联心电图;沿颈部正中切口、气管插管、连接呼吸机;打开胸腔、暴露心脏，并同时打开呼吸机，呼吸频率设置为60次/min，潮气量20 mL/kg，呼吸比为2∶1;稳定10min，打开心包膜，于左心耳下缘约2mm处夹闭冠状动脉，以心电图ST段抬高或T波高耸作为心肌缺血判断指标;30min后，松开动脉夹恢复血流灌注，抬高的ST段降低或高耸的T波得以恢复表示心肌再灌注成功;假手术组除不夹闭冠状动脉外，其余操作与试验组完全一致。造模成功后立即通过腹腔注射给药，假手术组和心肌缺血再灌注模型组分别给予等体积的生理盐水。再灌注60min后进行各指标检测。

1.4.2 血清中AST、CPK、LDH活性及T-AOC的检测

再灌注60min后，腹腔注射乌拉坦进行麻醉，经腹主动脉取血，2000 r/min离心5min后取上层血清，通过全自动生化检测仪测定AST、CPK、LDH含量;通过紫外-可见分光光度计测定血清中T-AOC水平。

1.4.3 心肌梗死面积的测定于再灌注60 min，实施麻醉后开胸取心脏组织，用冷生理盐水冲洗干净，-20℃冷冻30min后，切成1mm厚薄片，置于1%TTC溶液中，避光37℃孵育15 min，红色为正常组织、灰白色为梗死区，然后通过BI-2000医用图像分析系统计算梗死面积。

1.4.4 心肌组织中SOD、GSH-Px、CAT活性及MDA含量的检测按照“1.4.3”项下方法取心肌组织，用匀浆器研磨匀浆，以3000 r/min离心10min后取上清液，按试剂盒操作步骤进行测定心肌组织SOD、GSH-Px、CAT活性和MDA含量。

1.4.5 观察心肌组织病理形态学改变按照“1.4.3”项下方法取心肌组织，用冷生理盐水冲洗干净后，置于4%甲醛溶液中进行固定，然后包埋，切片，行苏木精-伊红(HE)染色，于光学显微镜下观察心肌组织病理形态学变化。

1.4.6 观察心肌细胞凋亡状况按照“1.4.5”项下方法制备心肌组织切片，按照TUNEL试剂盒操作说明步骤进行染色，在光学显微镜下观察心肌细胞凋亡状况。

1.5 统计学方法

采用统计软件SPSS 15.0对数据进行分析，正态分布计量资料以均数±标准差()表示，多组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验。计数资料以率表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 熊果酸对血清中AST、CPK、LDH活性以及TAOC的影响

心肌缺血再灌注模型组大鼠血清中AST、CPK、LDH活性较假手术组显著上升(P＜0.01)，T-AOC显著下降(P＜0.05);经熊果酸(40、80、120 mg/kg)、复方丹参滴丸(135 mg/kg)治疗后，心肌缺血再灌注损伤大鼠血清中AST、CPK、LDH活性显著降低(P＜0.05或P＜0.01)，熊果酸(80、120 mg/kg)治疗组、复方丹参滴丸(135mg/kg)阳性对照组T-AOC显著升高(P＜0.05)。见表1。

表1 熊果酸对心肌缺血再灌注大鼠血清中AST、CPK、LDH活性以及T-AOC的影响(n=20，U/L，)

表1 熊果酸对心肌缺血再灌注大鼠血清中AST、CPK、LDH活性以及T-AOC的影响(n=20，U/L，)

注:与假手术组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01;与心肌缺血再灌注模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01;AST:天门冬氨酸氨基转移酶;CPK:磷酸肌酸激酶;LDH:乳酸脱氢酶;T-AOC:总抗氧化能力

组别AST CPK LDH T-AOC假手术组心肌缺血再灌注模型组熊果酸40 mg/kg治疗组熊果酸80 mg/kg治疗组熊果酸120mg/kg治疗组复方丹参滴丸阳性对照组310.5±73.8 636.2±147.1△△604.2±150.9*558.3±126.7*519.6±101.5**562.4±128.2*531.7±108.2 1206.4±283.6△△1017.1±273.5*948.4±225.7*895.7±204.8**927.6±192.5**613.4±152.8 1309.3±247.1△△1061.4±253.8*924.7±181.9*850.2±168.5**883.5±192.1**16.7±2.9 8.1±1.6△8.6±1.4 9.5±1.6*11.1±2.1*10.4±1.8*

2.2 熊果酸对心肌缺血再灌注大鼠心肌组织梗死面积的影响

各组心肌梗死面积比例如下:假手术组为0;心肌缺血再灌注组为(42.1±7.5)%，两者比较，差异有高度统计学意义(P＜0.01);熊果酸40 mg/kg治疗组为(37.4±8.9)%，与心肌缺血再灌注模型组比较，差异有统计学意义(P＜0.05);熊果酸80 mg/kg治疗组为(35.3±7.6)%，与心肌缺血再灌注模型组比较，差异有统计学意义(P＜0.05);熊果酸120 mg/kg治疗组为(31.7±7.3)%，与心肌缺血再灌注模型组比较，差异有高度统计学意义(P＜0.01);复方丹参滴丸阳性对照组为(32.8±8.2)%，与心肌缺血再灌注模型组比较，差异有统计学意义(P＜0.01)。说明经熊果酸(40、80、120mg/kg)、复方丹参滴丸(135 mg/kg)治疗后能显著减小心肌组织梗死面积。

2.3 熊果酸对心肌组织中SOD、GSH-Px、CAT活性和MDA含量的影响

心肌缺血再灌注模型组大鼠心肌组织中SOD、GSH-Px、CAT活性较假手术组显著下降、MDA含量显著升高(P＜0.01);经熊果酸(80、120 mg/kg)、复方丹参滴丸(135 mg/kg)治疗后，心肌缺血再灌注损伤大鼠心肌组织中SOD、GSH-Px、CAT活性显著升高(P＜0.05，P＜0.01)，且MDA含量显著降低(P＜0.01)。见表2。

表2 熊果酸对心肌缺血再灌注大鼠心肌组织中SOD、GSH-Px、CAT活性和MDA含量的影响(n=20，)

表2 熊果酸对心肌缺血再灌注大鼠心肌组织中SOD、GSH-Px、CAT活性和MDA含量的影响(n=20，)

注:与假手术组比较，△△P＜0.01;与心肌缺血再灌注模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01;SOD:超氧化物歧化酶;GSH-Px:谷胱甘肽过氧化物酶; CAT:过氧化氢酶;MDA:丙二醛

组别SOD(U/mg prot)GSH-Px(U/mg prot)CAT(U/mg prot)MDA(nmol/mg prot)假手术组心肌缺血再灌注组熊果酸40mg/kg治疗组熊果酸80mg/kg治疗组熊果酸120mg/kg治疗组复方丹参滴丸阳性对照组80.7±9.5 54.2±8.6△△55.6±9.0 59.3±10.7*68.1±12.8**62.4±9.2*17.9±4.0 11.2±2.7△△12.3±2.4 13.6±2.8*14.3±3.1**13.7±2.5**4.47±1.07 2.54±0.81△△2.86±0.73 3.04±0.85*3.27±0.93**3.12±0.91**1.40±0.24 2.34±0.37△△2.10±0.34 1.91±0.23**1.79±0.21**1.86±0.18**

2.4 熊果酸对心肌缺血再灌注大鼠心肌组织病理形态学改变的影响

组织切片经HE染色后，在光学显微镜下观察发现，假手术组大鼠心肌组织未见异常:心肌纤维平行排列、清晰整齐，心肌细胞分布均匀、形态正常，细胞膜结构完整，细胞质染色均匀;心肌缺血再灌注模型组大鼠心肌组织出现明显的病理形态学改变:心肌纤维紊乱、间质水肿变性，心肌细胞呈肿胀、空泡变性，核染不均等;经熊果酸或复方丹参滴丸治疗后心肌缺血再灌注损伤大鼠组心肌组织病理形态学改变明显较轻，见图1(封三)。

2.5 熊果酸对心肌缺血再灌注大鼠心肌细胞凋亡状况的影响

组织切片经TUNEL染色后，细胞核黄染为凋亡细胞。在光学显微镜下观察发现，假手术组大鼠心肌组织仅存在及少量凋亡细胞;心肌缺血再灌注模型组心肌组织细胞凋亡状况明显加重，经熊果酸或复方丹参滴丸治疗后细胞凋亡状况明显得到改善，见图2 (封三)。

3 讨论

心肌缺血再灌注损伤是指心肌梗死发生后，通过治疗或自发性再通而恢复血流供应，却出现组织损伤加重、甚至发生不可逆性损伤的现象，是冠状动脉再通术后常见的并发症和致死原因之一［7-10］。通过动物体内研究发现［11-12］，缺血后再灌注过程将诱发大量氧自由基的生成、并抑制抗氧化酶活性，从而导致氧自由基过剩，继而引发的脂质过氧化是导致再灌注损伤的重要因素［13］，因此抑制氧化应激可能是减轻心肌缺血再灌注损伤的有效途径之一。

熊果酸是一种天然的五环三萜类化合物，广泛存在于熊果、夏枯草、铁冬青等植物中，具有良好的抗氧化、抗感染、抗凋亡等生物活性。本实验通过制备的心肌缺血再灌注大鼠模型，运用TTC染色、HE染色、TUNEL染色等实验技术进行研究发现，熊果酸能够有效控制心肌组织梗死、改善心肌组织病变并抑制心肌细胞凋亡，并且上述效应随着剂量增加逐渐增强，提示熊果酸对大鼠心肌缺血再灌注损伤具有剂量依赖性的保护作用。

不饱和脂肪酸是细胞膜主要构成成分之一，在氧自由基的攻击下极易发生脂质过氧化而生成MDA，所以MDA的含量能够间接反映心肌细胞过氧化损伤程度［14］。T-AOC水平能够反映机体整体抗氧化能力; SOD被称为氧自由基的“清道夫”，它能够提供氢原子配体而使其还原生成过氧化氢，进而阻断其诱导产生的级联反应［15］;而生成的过氧化氢能够被GSH-Px和CAT催化还原生成对人体无害的H2O和O2，进一步降低过氧化损伤［16-17］，因此，SOD、GSH-Px和CAT共同构成了机体抗氧化酶防御系统，三者的活性能够直接反映机体抗氧化能力。本研究发现，熊果酸能够提高血清中T-AOC水平，改善心肌组织中抗氧化酶系统(SOD、GSH-Px、CAT)活性、并降低心肌组织中MDA含量，提示熊果酸能够提高机体清除自由基清除能力、降低氧化应激损伤。

心肌酶学检查对心肌梗死的诊断具有重要价值，血清中心肌酶活性水平与心肌细胞坏死量密切相关，因此有助于判断心肌组织缺血再灌注损伤程度［18］，目前临床上多以血清中CPK、LDH、AST活性升高作为心肌缺血的早期诊断指标［19-22］。本研究发现，熊果酸能够有效降低血清中心肌酶活性，提示熊果酸能够抑制心肌缺血再灌注大鼠心肌细胞坏死、改善心功能。

综上所述，熊果酸能够有效控制心肌组织梗死、改善心肌组织病变并抑制心肌细胞凋亡，提示熊果酸对大鼠心肌缺血再灌注损伤具有剂量依赖性的保护作用，该作用可能与其能够改善机体抗氧化酶系统活性、降低氧化应激损伤、抑制心肌细胞坏死、改善心功能有关。

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Protection of Ursolic Acid on myocardial ischemia-reperfusion injury in rats

ZHAO Ruifang
Department of Second Cardiology Medicine,the First Hospital of Handan City,Hebei Province,Handan 056002,China

ObjectiveTo investigate the effects of Ursolic Acid(UA)against myocardial ischemia-reperfusion in rats. Methods 120 SD rats were randomly devided into six groups:sham operation group,myocardial ischemia-reperfusion control group,UA 40,80,120mg/kg treated groups,and Fufangdanshendiwan positive control group(135mg/kg),with 20 rats in each group,and the drugs were given after operation by intragastrical.6 h later,the areas of myocardial infarction were analysised by TTC staining;the T-AOC and the activity of AST,CPK,LDH in serum were determined; the activity of SOD,GSH-Px,CAT and the content of MDA in myocardial tissue were determined;the histopathological changes and myocardial apoptosis were observed.Results Compared with sham operation group,the infarcts was appeared in the myocardial ischemia-reperfusion control group;and the activity of AST in serum was significantlyincreased［(636.2±147.1)U/L vs(310.5±73.8)U/L,P＜0.01］,CPK in serum was significantly increased［(1206.4±283.6)U/L vs(531.7±108.2)U/L,P＜0.01］,LDH in serum were significantly increased［(1309.3±247.1)U/L vs(613.4±152.8)U/L, P＜0.01］,the T-AOC in serum was significantly decreased［(8.1±1.6)U/L vs(16.7±2.9)U/L,P＜0.05］;the activity of SOD in myocardial tissue were significantly decreased［(54.2±8.6)U/mg prot vs(80.7±9.5)U/mg prot,P＜0.01］,GSHPx in myocardial tissue were significantly decreased［(11.2±2.7)U/mg prot vs(17.9±4.0)U/mg prot,P＜0.01］,CAT in myocardial tissue were significantly decreased［(2.54±0.81)U/mg prot vs(4.47±1.07)U/mg prot,P＜0.01］,the content of MDA was significantly increased［(2.34±0.37)U/mg prot vs(1.40±0.24)U/mg prot,P＜0.01］;and the histopathological changes and the myocardial apoptosis was significant.After treated by UA 40,80,120 mg/kg,the areas of myocardial infarction were significantly decreased［(37.4±8.9)%,(35.3±7.6)%,(31.7±7.3)%vs(42.1±7.5)%;P＜0.05 or P＜0.01］,the activity of AST in serum was significantly decreased［(604.2±150.9),(558.3±126.7),(519.6±101.5)U/L vs (636.2±147.1)U/L;P＜0.05 or P＜0.01］,CPK in serum was significantly decreased［(1017.1±273.5),(948.4±225.7), (895.7±204.8)U/L vs(1206.4±283.6)U/L;P＜0.05 or P＜0.01］,LDH in serum was significantly decreased［(1061.4± 253.8),(924.7±181.9),(850.2±168.5)U/L vs(1309.3±247.1)U/L;P＜0.05 or P＜0.01］.While after treated by UA 80, 120mg/kg,the level of T-AOC in serum was significantly increased［(9.5±1.6),(11.1±2.1)U/L vs(8.1±1.6)U/L,P＜0.05］,the activity of SOD in myocardial tissue was significantly increased［(59.3±10.7),(68.1±12.8)U/mg prot vs(54.2± 8.6)U/mg prot;P＜0.05 or P＜0.01］,GSH-Px in myocardial tissue was significantly increased［(13.6±2.8),(14.3±3.1)U/mg prot vs(11.2±2.7)U/mg prot;P＜0.05 or P＜0.01］,CAT in myocardial tissue was significantly increased［(3.04±0.85), (3.27±0.93)U/mg prot vs(2.54±0.81)U/mg prot;P＜0.05 or P＜0.01］,the content of MDA was significantly decreased［(1.91±0.23),(1.79±0.21)nmol/mg prot vs(2.34±0.37)nmol/mg prot;P＜0.01］;the histopathological changes and the myocardial apoptosis were significantly improved.While the treatment effect of UA 120mg/kg groups was the most significant.ConclusionUA can effectively enhance the activity of antioxidant enzymes and inhibit the free radical injuy, lower the areas of myocardial infarction,inhibit the histopathological changes and myocardial apoptosis,suggesting that UA has dose-dependent protective effects against myocardial ischemia-reperfusion injury in rats.

Ursolic Acid;Myocardial;Ischemia-reperfusion;Protection

R285.5

A

1673-7210(2015)03(a)-0024-05

2014-11-19本文编辑:苏畅)

赵瑞芳(1966-)，女，副主任护师，主要从事心血管内科疾病临床护理研究。