钩藤总碱对高血压动脉压力感受反射和对高血压靶器官的作用*

刘叶玲，王中师，张许

·心血管系统用药专栏·

钩藤总碱对高血压动脉压力感受反射和对高血压靶器官的作用*

刘叶玲1，王中师2，张许3

(1.山东省泰安市中心医院药品采购办公室，泰安 271000；2.山东省威海市立医院药剂科，威海 264200；3.泰山医学院附属医院药剂科，泰安 271000)

目的 观察钩藤总碱对高血压靶器官的作用。方法 自发性高血压模型大鼠40只，随机分为4组，正常对照组、天麻钩藤饮组、钩藤总碱小剂量组和钩藤总碱大剂量组，每组10只，分别口服普通饲料、天麻钩藤饮颗粒(750 mg·d-1)、钩藤总碱2.5，15.0 mg·d-1。采用改良的Smyth方法测定各组大鼠的动脉压力感受反射功能，20周后，取大鼠心、脑、肾，进行组织学观察。结果 正常对照组、天麻钩藤饮组、钩藤总碱小剂量组和钩藤总碱大剂量组第16周动脉压力感受反射敏感性分别为(0.27±0.05)，(0.31±0.06)，(0.35±0.08)，(0.34±0.08) ms·mmHg-1。 正常对照组大鼠动脉压力感受反射功能降低，而其他各用药组没有降低；给药组大鼠可见心肌结构显著优于正常对照组，脑组织和肾小球结构未见显著改善。结论 钩藤总碱对高血压靶器官心脏有保护作用。

钩藤总碱；高血压；损伤，靶器官；动脉压力感受反射

中药成方天麻钩藤饮常用于治疗“肝阳上亢”，其君药钩藤的主要部位是生物碱。研究表明，钩藤总碱有明确的抗高血压作用[1]。但是，钩藤总碱对高血压靶器官的作用并不明确。而改善动脉压力感受反射功能有利于保护高血压靶器官[2]。为此，笔者观察了钩藤总碱对自发性高血压大鼠动脉压力感受反射的作用和对高血压靶器官的作用。

1 材料与方法

1.1 动物 自发性高血压大鼠[清洁级，第二军医大学药理学教研室惠赠，动物合格证：1256093，使用许可证号：SYXK(军)2012-0045]，20周龄，雄性，体质量220～280 g。无创尾动脉测压，收缩压不低于150 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，40只。饲养环境室温25 ℃，湿度40%～70%，光照、黑暗12 h交替，自由饮水。

1.2 试剂与仪器 天麻钩藤饮颗粒(成都九芝堂金鼎药业有限公司，批号：090418)，钩藤购自广西壮族自治区，经泰山医学院赵雪梅教授鉴定为钩藤[Uncariaerhynchophylla(Miq)Jacks]。提取钩藤总碱[3]，总生物碱含量约为95.0%，其中钩藤碱的含量11.9%，异钩藤碱含量6.9%。清醒自由活动大鼠动态血压监测装置[由单通道转动装置(美国Spalding Medical Products)，灌注三通管(法国Plastimed Co.)，PT14M2压力换能器(复旦大学电子工程系)，ADS-1A12位A/D转换板(中国科学院声学研究所)，MPA-2000信号放大和分析系统(第二军医大学)组成]由泰山医学院药理学教研室提供。

1.3 动物分组 将实验动物采用随机数字表随机分为4组，分别是正常对照组、天麻钩藤饮组、钩藤总碱小剂量组和大剂量组，每组10只。按照每千克饲料含钩藤总碱0.1，0.6 g或含天麻钩藤饮颗粒31.2 g，将药物掺入标准饲料的料粉中，混匀机混匀，压制3种药物饲料。在不限制饮水的情况下，钩藤总碱组和天麻钩藤饮组每笼2或3只大鼠每天给予药物饲料60或90 g，如有耗尽，及时补充标准饲料。照此计算，钩藤总碱小剂量组口服钩藤总碱2.5 mg·d-1，钩藤总碱大剂量组口服钩藤总碱15.0 mg·d-1，天麻钩藤饮组口服天麻钩藤饮颗粒750 mg·d-1(按钩藤总碱含量1%～2%计，含钩藤总碱7.5～15.0 mg·d-1)。正常对照组大鼠灌服标准饲料。

1.4 测定指标 饲养期间注意观察毛色变化，每4周称质量。按改良的Smyth方法[4]用清醒自由活动大鼠动态血压监测装置测定各组大鼠的动脉压力感受反射功能。脱机后继续饲养，20周后(或20周内死亡)大鼠立刻腹腔注射10%水合氯醛(2 mL·kg-1)麻醉，取心、脑、右侧肾脏，0.9%氯化钠溶液洗净，10%甲醛溶液固定，不同浓度乙醇脱水，二甲苯浸泡，石蜡包埋，切片，苏木精-伊红染色，中性树胶封片。光学显微镜下观察组织形态变化。

2 结果

2.1 钩藤总碱对大鼠BRS的作用 正常对照组大鼠动脉压力感受反射功能呈降低趋势，其他各组无明显改变(天麻钩藤饮组和钩藤总碱大剂量组分别死亡2，4只)。与正常对照组比较，第16周以后，用药组的BRS均上升。见表1。

2.2 钩藤总碱对高血压靶器官的作用 镜下观察正常对照组大鼠心脏小血管扩张充血、心肌纤维偶有断裂；肾小球结构清晰，肾小动脉充血，有上皮空泡样变；脑组织正常，胶质细胞没有明显改变，但有小血管扩张充血。钩藤总碱大剂量组大鼠镜下可见心脏血管和心肌结构正常；肾小球结构正常；脑组织结构正常，但胶质细胞明显增多(图1，表2)。

3 讨论

在2～200 mg·kg-1范围内，单剂量钩藤总碱有明确的抗高血压作用[1]，体外还有保护海马神经元对抗急性缺氧损伤的作用[5]，可诱导胸主动脉平滑肌细胞凋亡[6]，提示钩藤总碱对高血压靶器官有保护作用。本研究通过对长期口服钩藤总碱自发性高血压大鼠的动脉压力感受功能和心、脑、肾等靶器官的组织形态考察，为阐明钩藤总碱对高血压靶器官的作用提供直接证据。

BRS是反映动脉压力感受反射功能的指标，也是独立于血压之外反映高血压靶器官损伤的指标，BRS降低与高血压导致的靶器官损伤呈正相关[7]。一些改善动脉压力感受反射功能的药物，如天麻素[7]，即使不产生降压作用，仍然对高血压靶器官有保护作用。理想的抗高血压药不仅能降低血压，而且能改善动脉压力感受反射功能。本研究结果表明，自发性高血压大鼠口服钩藤总碱16周以后与同样条件下没有用药者比较，BRS有明显的改善，说明钩藤总碱对高血压靶器官有保护作用。

表1 4组大鼠动脉压力感受反射性比较

与正常对照组比较，F=1.67～2.31，*1P<0.05Compared with normol control group，F=1.67-2.31，*1P<0.05

图1 2组大鼠心、脑、肾组织病理学图(×100)

表2 4组大鼠高血压靶器官的评分比较

Tab.2 Comparison of scores on hypertensive target organs among four groups of rats 分

组织形态考察结果表明，与不用药的自发性高血压大鼠比较，用药后心肌形态有改善，但对肾脏和脑的保护作用不明显。此前有报道认为钩藤总碱对海马神经元有保护作用[5]，但有肝毒性[8]。可见，钩藤总碱对不同器官的影响并不一致。

(志谢：感谢第二军医大学药理学教研室惠赠自发性高血压大鼠。)

[1] 刘卫，王中师，宋书伟，等.钩藤总碱与天麻素联用对自发性高血压大鼠血压和血压变异性的影响[J].中华高血压杂志，2012，20(6)：570-574.

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[3] 刘卫，王盟，杨雪萍，等.钩藤总碱缓释滴丸的制备、含量测定和释放度考察[J].中国药房，2011，22(31)：2905-2907.

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[5] 刘卫，张兆芹，赵晓民，等.钩藤总碱预处理对海马神经元急性缺氧的保护作用[J].中国中药杂志，2006，31(9)：763-765.

[6] 孙敬昌，齐冬梅，周洪雷，等.钩藤生物碱对自发性高血压大鼠胸主动脉平滑肌细胞凋亡和增殖的影响[J].中国药理学通报，2011，27(7)：925-929.

[7] LIU W，SU B L，WANG Z S，et al.Gastrodin improved baro-reflex sensitivity and increased gamma-amino butyric acid content in brains without decreasing blood pressure in spontaneously hypertensive rats[J].CNS Neurosci Ther，2012，18(10)：873-875.

[8] 刘卫，王中师，张辉，等.口服钩藤总碱对高血压大鼠的肝毒性[J].中国药理学通报，2014，30(6)：883-884.

Effects of Total Alkaloids of Rhynchophylline on Baroreflex and Hypertensive Target Organs in Spontaneous Hypertensive Rats

LIU Yeling1，WANG Zhongshi2，ZHANG Xu3

(1.DrugProcurementOffice，TaianCentralHospital，ShandongProvince,Taian271000，China; 2.DepartmentofPharmacy，ShandongProvince,WeihaiMunicipalHospital，Weihai264200，China；3.DepartmentofPharmacy，AffiliatedHospitaltoTaishanMedicalUniversity，Taian271000，China)

Objective To investigate the effect of total alkaloids fromRhynchophyllineon hypertensive target organs. Methods 40 spontaneous hypertensive rats (SHRs) were divided into 4 groups as follows： normal control group，positive control withTianmaGoutengyingranule at 750 mg·d-1，total alkaloids fromRhynchophyllineat 2.5 mg·day-1as low dosage，and at 15.0 mg·d-1as high dosage.All the rats were fed up for 20 weeks，and baroreflex sensitivity (BRS，in ms·mmHg-1)was determined by revised Smyth’s method.Heart，brain and kidney of the rats were sectioned for histological analysis at the end of 20th week. Results In sixteenth weeks，BRS of normal control，TianmaGoutengyingranule group，total alkaloids at low dosage and high dosage were(0.27±0.05)，(0.31±0.06)，(0.35±0.08)，(0.34±0.08) ms·mmHg-1，respectively.BRS in SHR was not decreased except in the normal control group.The treatment groups were superior to the normal control group in structure of heart，but not in the brain and kidney of the rats. Conclusion Total alkaloids fromRhynchophyllinecould protect heart from hypertensive injury.

Total alkaloids fromRhynchophylline；Hypertension; Injury ，target organs; Baroreflex

2014-06-18

2014-09-07

*山东省科技发展计划项目(2008GG2-NS02006)

刘叶玲(1970-)，女，山东莱芜人，副主任药师，硕士，从事药材管理工作。电话：(0)13375388323，E-mail：tazxlyl@126.com。

王中师(1982-)，女，山东枣庄人，药师，硕士，从事药品调剂工作。电话：(0)13953855816，E-mail：wzs2218@qq.com。

R282.71；R285.5

A

1004-0781(2015)09-1155-03

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.09.008