胡椒碱的合成工艺优化

刘同星，刘倩雯，王丽梅，李建发

（天津理工大学 化学化工学院，天津 300384）

胡椒碱的合成工艺优化

刘同星，刘倩雯，王丽梅，李建发

（天津理工大学 化学化工学院，天津 300384）

介绍了胡椒碱合成路线的一条优化工艺，其中氨解反应采用三乙胺作为催化剂，反应收率由原来的2.37%提高到18%，反应时间由原来的40 h缩短为18 h。合成胡椒碱中氨解反应的最佳反应条件为：依次加入0.5 g甲醇钠、25 mL甲醇、1.0 g胡椒酸甲酯、3.44 g哌啶、0.73 g三乙胺于反应器中，80 ℃回流18 h。

胡椒碱；合成；优化；三乙胺

胡椒碱是一种广谱抗惊厥药，目前其主要用于各类药物的添加剂，具有促进药物吸收、提高药物效用的功能，还具有解热、抗菌、抗炎、抗抑郁、抗肿瘤作用。在临床应用中，胡椒碱主要用于消炎，治疗肠胃病、风湿性关节炎、跌打损伤以及神经性镇痛等疾病[1]。另外，胡椒碱还具有强大的戒毒和镇痛效果，几乎对所有毒瘾都有戒毒作用。

目前胡椒碱的的制备方法主要采用植物提取法。包括：利用相似相容原理的有机溶剂提取法；胡椒碱转化为溶解度高的胡椒碱盐的酸水提取法；避免高温高压对有效成分破坏的超声波辅助有机溶剂提取法；时间短提取率高的微波辅助有机溶剂提取法[2]。但是，提取法制备胡椒碱收率较低，而且还受到原料黑胡椒的限制。目前合成法制备胡椒碱是其制备方法的研究方向。胡椒碱的合成有三条路线：（1）Chandrasekhar[3]提出，由溴代胡椒环制备格式试剂，再与腙通过格式反应合成胡椒碱。该路线原料价格低廉易得，但是格式反应操作要求高，产率较低；（2）使用相转移催化剂催化胡椒醛与N-巴豆酰哌啶生成胡椒碱，美国专利(US4209446)提出可以使用季铵盐催化胡椒醛合成胡椒碱[4]。Dehmlow[5]等在上述专利的基础上提出使用季铵盐365作为催化剂，获得了较高的胡椒碱产率。Cabre[6]等人提出使用BOPDC作为催化剂可以获得100%的催化收率，虽然文献报道的产率较高，但是所使用相转移催化剂价格昂贵，不适用于工业生产；（3）由溴代巴豆酸甲酯和亚磷酸三乙酯生成磷叶立德，再与胡椒醛发生wittig-horner反应合成胡椒碱。Grewe[7]和Olsen[8]分别开展了该合成方法的研究。该方法相对前两种方法而言，易于操作，原料价格适中，但是产率较低。本文针对方法（3）进行了改进，其主要特征为：使用三乙胺作为催化剂来提高最后一步氨解反应的收率，并使该步反应时间大幅度缩短，单步收率达到18%。

1 实验部分

1.1 试剂及仪器

胡椒环（AR），乙醛酸（40%水溶液），亚磷酸三乙酯（AR），溴代巴豆酸甲酯（AR），甲醇钠（AR），甲醇（AR），三乙胺（AR），四氢呋喃（AR），哌啶（AR）。

Nicolet Avater 370傅立叶变换红外光谱仪，Bruker-400 MHz超导傅里叶核磁共振波谱仪，Xevo G2 Q-Tof高分辨质谱仪。

1.2 实验

1.2.1 合成路线（图1）

图1 胡椒碱的合成路线Fig.1 The synthesis of piperine

1.2.2 合成步骤

于100 mL烧杯中加入7.47 g 40%的乙醛酸水溶液，机械搅拌，10 ℃下逐滴加入7.3 g浓硫酸、4.9 g胡椒环，搅拌2 h，加入冰水20 mL，过滤，水洗，所得固体用3% HNO3氧化，得到胡椒醛[9-11]。

取4.0 mL溴代巴豆酸甲酯和5.0 mL亚磷酸三乙酯加入单口圆底烧瓶中，70℃反应0.5 h，130 ℃反应0.5 h得到磷叶立德。氮气保护下，将30 mL无水四氢呋喃、磷叶立德、胡椒醛3.2 g依次加入单口圆底烧瓶中，10℃下逐滴加入溶有0.5 g甲醇钠的10 mL甲醇溶液。室温反应2 h，反应液倒入200 mL冷水中搅拌0.5 h，收集有机相，蒸出溶剂，所得固体经乙酸乙酯重结晶后得到胡椒酸甲酯。

上述所得胡椒酸甲酯1.0 g加入到溶有0.5 g甲醇钠的25 mL甲醇溶液中，加入哌啶3.44 g、三乙胺0.73 g，80 ℃回流18 h后将反应液倒入200 mL冷水中，析出固体即为胡椒碱。

1.3 产物鉴定

实验过程中中间产物与终产物胡椒碱的结构式如图2所示。

图2 中间产物及胡椒碱结构式Fig.2 The respective structure of intermediates and piperine

（1）中间体I：红棕色晶体。

IR（KBr，cm-1）：1697(-CO-), 1600-1582 (苯环)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.82 (s, 1H, 5), 7.43(dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H, 1), 7.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H, 4), 6.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H, 2), 6.09 (s, 2H, 3)。

EI测试分子质量为150。

（2）中间体II: 米黄色粉末。

IR（KBr，cm-1）：1705（-CO-）, 1613(C=C), 1451-1496 (苯环C=C)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46- 7.32 (m, 1H, 7), 7.00 (s, 1H, 6), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H, 1), 6.82 -6.74 (m, 3H, 2, 4, 5), 6.46 (d, J = 14.6 Hz, 1H, 8), 5.99 (s, 2H, 3), 3.78(m, 3H, 9)。

（3）化合物III: 熔点127～133 ℃（文献为130～133 ℃）[2]。

IR（KBr，cm-1）：2941（-C=C-CO-), 1635（-CONH-）, 1492、608 (哌啶)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.32 (m, 1H, 7), 7.00 (s, 1H, 6), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H, 1), 6.82 -6.74 (m, 3H, 2, 4, 5), 6.46 (d, J = 14.6 Hz, 1H, 8), 5.99 (s, 2H, 3), 3.60 (d, J = 42.2 Hz, 4H, 9, 13), 1.78 -1.55 (m, 6H, 10, 11, 12)。

HR-MS，理论计算C17H19NO3( M＋H＋）分子质量为286.1443，实际测量结果为286.1469。

2 结果与讨论

在本方案所有反应步骤中，最后一步氨解反应直接影响胡椒碱的收率，因此我们主要考察催化剂三乙胺的使用量以及哌啶用量这两个因素对氨解反应产率的影响,实验结果见图4。

2.1 三乙胺的用量对反应的影响

由于三乙胺在氨解反应中作为催化剂使用可以提高反应产率，针对三乙胺的用量对氨解反应的影响进行了考察。操作步骤参考1.2.2，分别取不同当量的三乙胺（0 eq，1 eq，1.5 eq，1.7 eq，1.9 eq）加入反应中，其结果如图4(a)所示。若不使用三乙胺，反应产率较低，仅2.37%，与文献的产率基本一致,且反应时间较长，为40 h；加入三乙胺后，随着三乙胺用量的增加反应产率逐渐升高。当三乙胺的用量为1.70 eq时，其催化效率已达最佳，收率为18%。再增加三乙胺的用量反应的产率没有明显提高，故此三乙胺的最佳用量为1.70 eq。 三乙胺作为缚酸催化剂的用量一般为1-4 eq[6,12,13]，本实验的三乙胺的最佳用量在此范围之内。

本实验的反应机理可以描述如下：在不使用三乙胺的情况下，哌啶的氮原子亲核进攻胡椒酸甲酯的酯羰基碳原子。生成四面体过渡态，通过质子交换生成另一过渡态，该过渡态生成的质子氢与游离的哌啶结合。但是结合质子氢的哌啶不能继续进攻胡椒酸甲酯，反应难度增加，反应时间加长且反应产率变低。而在反应体系中加入三乙胺后，三乙胺可以替代哌啶与过渡态脱离的质子氢结合，三乙胺结合的质子氢容易失去，与甲氧根负离子反应生成甲醇。同时得到的三乙胺继续结合反应中生成的质子氢，避免了哌啶的消耗，从而加速反应进行，使产率提高，其反应机理如图3所示。

图3 氨解反应机理Fig.3 The mechanism of ammonolysis reaction

图4 三乙胺和哌啶用量对反应的影响Fig.4 The influence of the amount of triethylamine and piperidine on the reaction

2.2 哌啶用量对反应的影响

哌啶的用量直接影响胡椒碱的产率，针对氨解反应中的哌啶用量进行考察：操作步骤参考1.2.2，不改变其他条件的情况下，改变加入反应中的哌啶当量（分别为4 eq，6 eq，8 eq，10 eq，12 eq），反应结果如图4(b)所示。随着哌啶当量的加大，反应产率升高；在哌啶使用量为4-8 eq时，反应产率稳步上升；当哌啶的使用量上升为10eq时其产率急剧上升，为18.00%；继续加大哌啶的当量至12 eq时，反应产率仅提升了1.05%。由于哌啶是六元环结构，在与胡椒酸甲酯反应生成过渡态时，具有一定的空间位阻，化学平衡的正向反应较为困难，因此反应中哌啶的使用当量要高于胡椒酸甲酯，才能使胡椒酸甲酯充分与哌啶发生反应。根据上述实验结果，选取哌啶与胡椒酸甲酯的摩尔比为10:1作为最佳反应配比。

2.3 最佳反应条件下的平行实验

综上所述，氨解反应的最佳反应条件为：1.0 g胡椒酸甲酯加入到溶有0.5 g甲醇钠的25 mL甲醇溶液中，加入哌啶3.44 g，再加入三乙胺0.73 g，80℃回流18 h，然后将反应液倒入200 mL冷水中，析出固体即为胡椒碱。在该实验条件下，氨解反应的收率为18.0%，较不加三乙胺反应的收率2.37%有大幅提升。

在上述最佳条件下，分别进行5次平行实验，其产率如表1所示。从表中可以看出，胡椒碱的收率基本稳定在18%左右，说明三乙胺的加入确实增加了反应收率，且上述反应条件为最佳反应条件。

表1 平行实验产率Table 1 The yields of parallel experiments

3 结 论

在氨解反应中，加入三乙胺作为催化剂，加快了反应速度，提高了氨解反应的产率。通过优化实验得到了氨解反应的最佳反应条件为：依次加入0.5 g甲醇钠、25 mL甲醇、1.0 g胡椒酸甲酯、3.44 g哌啶、三乙胺0.73 g于反应器中，80 ℃回流18 h。在最佳反应条件下，氨解反应产率为18%，远高于文献所述产率(2.37%)。同时，氨解反应的时间大幅缩短，由原来的40 h缩短为18 h，因此该工艺更有利于工业化生产。

［1］刘红,赵建平,谭乐和.胡椒碱的研究进展[J].中国调味品,2008,(10):3 3-36.

［2］李萍萍,吕岱竹,吴南村.胡椒碱的提取工艺及分析方法研究进展[J].热带农业科学, 2012,32(7):75-78.

［3］Chandrasekhar S,Reddy M V,Reddy K S,et al.Addition of carbon nucleophiles to aldehyde tosylhydrazones of aromatic and heteroa romatic-compounds: total synthesis of piperine and its analogs[J]. Tetrahedron Lett.,2000,41(15):2667-2670.

［4］Schulze A, Oediger H.Process for the preparation of piperonylidene crotonic acid amides:US,4209446[P].1980-6-24.

［5］Dehmlow E V, Shamout A R.Applications of phase transfer catal ysis.Part 16.Phase transfer catalyzed aldol condensations of deriv atives of unsaturated carboxylic acids[J].J Chem Research(S),198 1(4):106.

［6］Cabre J,Palomo A L.New experimental strategies in amide synthe sis using N,N-bis[2-oxo-3-oxazolidinyl]phosphorodiamidic chloride [J]. Synthesis,1984(5):413-417.

［7］Grewe R,Freist W,Neumann H,et al.Uber die Inhaltsstoffe des sch warzen Pfeffers[J].Chem. Ber,1970,103(12):3752-3770.

［8］Olsen R A,Spessard G O.A short,stereoselective synthesis of pipe rine and related pepper-derived alkaloids[J].J Agric Food Chem,1 981,29(5): 942-944.

［9］曹秀格,倪棠棣,张保格,等.洋茉莉醛的合成及发展方向[J].河北化工, 1999(3):14-15.

［10］单绍军,杜振媚.洋茉莉醛合成新工艺的研究[J].化学世界,2008(3): 164-165.

［11］徐淑飞,杨清彪,李耀先.洋茉莉醛和新洋茉莉醛合成工艺研究[D].长春:吉林大学,2011.

［12］郑燕升,粟晖,李军生,等.三乙胺催化合成维生素E乙酸酯的研究[J].广西工学院学报,2006,17(3):33-35.

［13］张跃华,张其平,胡兰萍,等.三乙胺/吡啶催化合成硫代磷酸三(4-氨基苯)酯及类似物[J].南京理工大学学报,2011(3):397-401.

Optimized Synthesis Process of Piperine

LIU Tong-xing, LIU Qian-wen, WANG Li-mei, LI Jian-fa
（School of Chemistry and Chemical Engineering,Tianjin University of Technology，Tianjin 300384，China）

An optimized synthesis process of piperine was described. The process used triethylamine as catalyst for ammonolysis, the reaction yield was increased from 2.37% to 18%, and the reaction time was shortened from 40 h to 18 h. The optimal reaction conditions for ammonolysis were determined as follows: sodium methoxide 0.5 g, methanol 25 mL , methyl piperate 1.0 g, piperidine 3.44 g , triethylamine 0.73 g, the reflux temperature 80 ℃ and the reflux time 18 h.

Piperine; Synthesis; Optimization; Triethylamine

TQ 463

： A

： 1671-0460（2015）02-0258-03

2014-09-27

刘同星（1990-），男，山东菏泽人，硕士研究生。E-mail：544854976@qq.com。

李建发（1971-），男，副教授，硕士生导师，博士，研究方向：药物合成。E-mail：ljf_08@126.com。