结肠癌多药耐药机制的研究进展

2015-01-03巫翟夏忠胜

新医学 2015年1期

巫翟夏忠胜

述评

结肠癌多药耐药机制的研究进展

巫翟夏忠胜

结肠癌是人类常见的消化道恶性肿瘤，化学治疗在该病的综合治疗中起着重要的作用，但结肠癌细胞对化学治疗药物的多药耐药性（MDR）严重影响了患者的化学治疗效果。MDR是指肿瘤细胞对一种化学治疗药物具有耐药性的同时，对其他结构不同、作用靶点不同的抗肿瘤药物也具有耐药性的现象。结肠癌的MDR机制除了以往研究较多的ATP结合转运蛋白的高表达、耐药相关酶表达的改变外，近年来发现，ATP转运蛋白的单核苷酸多态性、抗细胞凋亡蛋白的表达及结肠癌干细胞等均与结肠癌细胞的MDR密切相关。该文对近年来结肠癌MDR机制的研究进展进行阐述。

结肠癌；多药耐药性；ATP结合转运蛋白；肿瘤干细胞

结肠癌是常见的消化道肿瘤之一，近20年来发病率和病死率呈上升趋势，位居我国恶性肿瘤病死率的第三位。目前结肠癌的治疗以手术为主，并辅以化学治疗。术后辅助化学治疗有利于提高患者生存质量、延长生存期并降低复发率。对于不能手术或已存在肿瘤转移的患者，化学治疗显得尤为重要。多药耐药性（MDR）一词最早在20世纪70年代提出，是指肿瘤细胞对一种化学治疗药物产生耐药后，对未经接触的、结构和功能各异的多种抗肿瘤药物也产生交叉耐药的现象。MDR是目前阻碍化学治疗实施、影响联合化学治疗效果的一大障碍。近年对结肠癌不同的MDR机制进行了广泛深入研究，现阐述如下。

一、ATP结合转运蛋白的高表达

ATP结合转运蛋白家族介导的药物外排泵机制是目前研究最为广泛和深入的MDR机制之一。ATP结合转运蛋白一般在细胞跨膜区组成通道，胞浆内面存在ATP结合区，在Mg2＋的参与下水解ATP后，跨膜通道的构象发生改变，将疏水性的底物泵出细胞外。在肿瘤化学治疗过程中，这种ATP能量依赖的方式能将进入细胞的抗肿瘤药物泵出，减少细胞内的药物蓄积，降低药物的跨细胞扩散效率，从而减弱肿瘤化学治疗的疗效。目前研究较多的ATP结合转运蛋白包括P-糖蛋白（P-gp）、多药耐药相关蛋白（MRP）及乳腺癌耐药蛋白（BCRP）等。

1.P-gp

三磷酸腺苷结合转运蛋白B1（ABCB1）基因编码的P-gp是一种分子量为170 KD的磷酰化糖蛋白，整个分子由两个同源单体构成，每个单体都具有6个跨膜区和1个ATP结合位点，转运蛋白的底物与跨膜域结合后，2个ATP结合位点相互靠近并与ATP结合，P-gp构象随之发生改变，在其中部形成通道，可使中性或阳离子疏水性药物直接通过并排出细胞外。P-gp在多种类型结肠癌中的表达偏高，尤其是在缺氧条件下，P-gp的mRNA及蛋白表达更为显著［1］。Xia等［2］采用小RNA干扰方法抑制结肠癌细胞系COLO 320DM的MDR1基因表达后，COLO 320DM细胞对化学治疗药物（氟尿嘧啶、阿霉素、长春新碱等）的敏感性大幅提升。建立小鼠直肠内N-甲基-N-亚硝脲给药的结肠癌体内动物模型后，Neerati等［3］证明P-gp能以药物泵出的方式减少伊立替康的结肠通透性，灌注维拉帕米及姜黄素降低P-gp表达后，抗癌药物的结肠通透性得到显著改善。

2.MRP

MRP是第二个被证实的与肿瘤MDR相关的ATP结合转运蛋白，最早报道于耐蒽环类药物细胞株HL60／Adr，随后在人肺癌细胞系H69AR分离出相关的cDNA序列。MRP分子量为190 KD，主要分布在上皮细胞膜基底侧，同样参与ATP依赖的外源化学物的泵出［4］。MRP和P-gp仅存在15%的氨基酸序列相似性，与P-gp不同点在于，MRP只能运输谷胱甘肽和葡萄糖醛酸共价修饰的药物，因此称为“GS-X泵”。Deng等［5］利用甲基转移酶抑制剂5-氮脱氧胞苷成功逆转奥沙利铂耐药细胞株SW620／L-OHP的MDR，蛋白检测发现相较于阴性对照细胞株SW620，实验组中MRP含量明显降低，提示MRP与MDR存在一定相关性。

3.BCRP

ABCG2蛋白首次由Doyle等［6］在乳腺癌耐药细胞株MCF-7／AdrVp中发现，亦称为BCRP。BCRP属于半转运磷酸化蛋白，结构与其他ATP结合转运蛋白超家族成员相似，但仅有6个α螺旋及1个ATP结合位点，常以二聚体形式发挥作用。BCRP在胎盘组织中表达偏高，可以运输未经化学修饰的药物，耐药谱包括米托蒽醌、拓扑替康、阿霉素、喜树碱等。烟曲霉毒素C （FTC）被证明能提高人结肠癌耐药细胞株S1-M1-3.2（不表达P-gp及MRP）的化学治疗敏感性，但机制未明，后续研究发现FTC是BCRP的特异性抑制剂，考虑BCRP是MDR重要因素之一［7］。转导BCRP基因siRNA表达质粒可部分逆转人结肠癌羟基喜树碱耐药细胞的耐药性，进一步证实BCRP在结肠癌MDR中的作用［8］。

4.ATP结合转运蛋白的单核苷酸多态性

结肠癌化学治疗过程中，对于化学治疗药物反应的个体差异是造成药物不良反应和药物治疗失败的重要原因。ATP结合转运蛋白的单核苷酸多态性（SNP）部分解释了个体血浆药物浓度间的差异，这种差异改变了药物的生物利用度，进而对结肠癌的MDR造成影响。基因编码区SNP （cSNP）因其特殊性受到长期关注，其又分为非同义cSNP（编码氨基酸改变）和同义cSNP（密码子改变但编码氨基酸不变），一般认为同义cSNP不影响蛋白质结构和功能。然而，Kimchi-Sarfaty等［9］发现，ABCB1基因的同义cSNP （3435CNT，1236CNT及2677GNT）会影响蛋白质与药物、抑制剂的相互作用，可能与最佳密码子转变为稀有密码子后，蛋白折叠的时机改变有关。另一项研究表明，与药物代谢酶相比，ABCB1多态性在影响总体药物生物利用度方面作用更为明显，然而ABCB1在消化道中的表达存在巨大的个体差异，不适合作为肿瘤治疗的最佳靶基因［10-11］。

虽然越来越多研究提示ATP结合转运蛋白多态性影响结肠癌化学治疗效果，但现有关于ATP结合转运蛋白多态性的报道多而杂乱，相互间的实验数据也存在相互矛盾的地方，给理论机制的总结带来一定困难，SNP在结肠癌MDR中的作用尚未有统一结论。

除了ATP结合转运蛋白家族外，其他耐药蛋白的高表达与结肠癌MDR也存在一定的关联。如Scheffer等在1993年首次发现的肺耐药蛋白，其在SW620中的高表达导致阿霉素及依托泊苷的耐药性增加，但其具体机制尚未阐明［12］。也有临床证据显示，与ATP结合转运蛋白无关的抗癌药物也能对抗肿瘤的MDR，表明其他的MDR机制同样重要［13］。

二、耐药相关酶含量及活性的改变

耐药相关酶在肿瘤细胞内含量及活性的改变是影响结肠癌MDR的另一重要因素，主要体现在以下几个方面：①药物靶酶的表达下降或变异；②结合酶导致的细胞内药物有效聚集减少或灭活；③诱导细胞凋亡相关酶的含量下降及活性改变；④机制不明的酶相关性多药耐药。这些耐药相关酶主要包括拓扑异构酶（Topo）、谷胱甘肽S-转移酶（GST）、葡萄糖神经酰胺合成酶（GCS）及环氧合酶-2（COX-2）等。

1.Topo

Topo主要存在于细胞核内，通过催化DNA双链的断裂和结合，调节DNA拓扑构形（超螺旋、扭结、连锁）。TopoⅡ型能同时剪切DNA双链并让另外一股DNA双螺旋通过切口，通过改变构型恢复DNA双链的连续性。肿瘤细胞具有快速异常增生的特点，DNA复制、转录活动旺盛，其TopoⅡ含量远高于正常细胞，以TopoⅡ为靶点的抑制剂能干扰肿瘤DNA的复制与断裂后修复，起到杀死肿瘤细胞的作用，其临床药物包括放线菌素D、阿霉素、依托泊苷等。肿瘤细胞内TopoⅡ出现表达水平下降、磷酸化水平升高或变异时，药物靶点缺失，就会出现抗TopoⅡ药物的交叉耐药现象［14］。TopoⅠ引起的MDR近年来受到更多关注，Arakawa等［15］对伊立替康耐药细胞株DLD-1的研究发现，TopoⅠ基因突变会改变poI-DNA-SN38（喜树碱代谢物）三元复合物的稳定性，进而引起耐药。姜黄素可以提高Lovo细胞对伊立替康的化学治疗敏感性，可能与TopoⅠ的表达上调有关。

2.GST

GST是亲核性谷胱甘肽与亲电子性外源化学物结合反应的关键酶。存在于胞质中的GST又称为cGST（α、μ、π、ω、θ、σ、ξ），一般以二聚体形式存在，包含谷胱甘肽结合点和底物结合位点，其中酸性GST（GSTπ）与肿瘤MDR的研究较为深入［16］。GSTπ催化还原型谷胱甘肽与抗癌药物结合形成复合物，然后通过跨膜泵运出细胞，从而减少抗癌药物在细胞内的聚集，同时GSTπ自身也能与亲脂性药物结合，增加药物水溶性并增加外排，都与肿瘤MDR形成密切相关。结肠癌临床研究中，GSTπ的高表达往往预后不良，可能与GSTπ引起的MDR有关［17］。

3.GCS

水解细胞膜鞘磷脂成分后生成的神经酰胺作为第二信使，能调节相应靶蛋白（神经酰胺活化蛋白激酶、神经酰胺活化蛋白磷酸酶、蛋白激酶C等）的表达，进而通过激活SAPK／JNK信号通路诱导细胞凋亡［18］。GCS是一种葡萄糖基转移酶，通过催化尿苷二磷酸葡萄糖上的葡萄糖基与神经酰胺结合，使神经酰胺转化成无细胞毒性的葡萄糖神经酰胺，降低神经酰胺胞内含量，进而使细胞逃离神经酰胺介导的细胞凋亡。GCS在肿瘤细胞中的高表达一定程度上抑制了化学治疗药物对肿瘤细胞的诱导凋亡作用，是引发肿瘤MDR现象的重要机制之一。Song等［19］的研究表明，结肠癌耐药细胞株HCT-8／VCR中GCS的表达明显高于敏感株，转染质粒降低GCS表达后，HCT-8／VCR的药物敏感性得到改善，提示GCS是结肠癌MDR中的重要因素。研究者同时发现，沉默GCS基因可导致P-gp表达下降，考虑GCS 与P-gp存在相互作用。

4.COX-2

环氧合酶（COX）是前列腺素合成的关键限速酶，催化花生四烯酸合成各种前列腺素，具有COX-1及COX-2两种同工酶。Yao等［20］发现布洛芬（非选择性COX抑制剂）通过调节肿瘤血管生成提高小鼠结肠癌组织对伊立替康的化学治疗敏感性。COX-2在消化道肿瘤组织中呈现阳性表达，其表达水平与P-gp和TopoⅡ显著相关，化学治疗药物对COX-2高表达实验组的抑制率较低表达组明显降低［21］。也有证据表明COX-2可调节MDR1基因的表达，其耐药性可能通过介导P-gp表达而体现［22］。Rahman等［23］的研究表明选择性COX-2抑制剂塞来昔布与氟尿嘧啶共同给药较阿司匹林与氟尿嘧啶联合有更好的协同作用，提示COX-2与结肠癌MDR相关性更强。

三、抗细胞凋亡

细胞毒性抗肿瘤药物能干扰细胞异常性克隆增生，重新诱导细胞凋亡，达到抑制甚至消灭肿瘤细胞的目的。在细胞凋亡过程中，凋亡因子及蛋白的表达或活性异常会引起化学治疗药物效能减低，进一步导致MDR的产生，其中Bcl-2蛋白家族的作用较为突出。细胞色素C（Cyt-C）从细胞线粒体内膜分离，进而释放到胞浆激活caspase蛋白，引起相应底物的特异性切割是细胞凋亡的经典途径，Bcl-2蛋白家族通过调控Cyt-C从线粒体释放从而调节细胞凋亡过程。根据功能及结构差异可将Bcl-2蛋白家族分为2类：具有抗凋亡特性的Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-w及促凋亡的Bax、Bak等。凋亡刺激产生后，线粒体膜上的促凋亡Bcl-2蛋白能形成特异性的蛋白通道或孔径或者通过调整膜通道的活性允许Cyt-C通过，抗凋亡蛋白则起着相反作用［24］。Bcl-2蛋白家族引起的线粒体膜通透性增加还会导致核酸内切酶G及凋亡诱导因子的释放，是调节细胞凋亡另一途径［25］。Bcl-2最早是滤泡性淋巴瘤不良预后的标志之一，随后逐步发现其在前列腺癌、乳腺癌及结肠癌中均呈现高表达，可以抵御烷化剂、拓扑异构酶抑制剂等化学治疗药物对癌症细胞的杀伤。阿霉素联合甘氨胆酸能有效增加Caco-2细胞和大鼠结肠的化学治疗敏感性，可能与其抑制Bcl-2表达、诱发细胞凋亡增加有关，Bcl-2促成结肠癌多药耐药发生的具体机制尚需进一步阐明［26］。

四、结肠癌肿瘤干细胞增强MDR

干细胞是一种具有自我更新能力且保留多向分化潜能的特殊细胞，研究发现肿瘤细胞中存在少量具有干细胞特性及特殊表面标志的细胞群体，通过不对称性分裂维持自我更新及多向分化潜能，进而促进肿瘤形成和生长，称为肿瘤干细胞（CSC）。CSC具有干细胞特性及与正常干细胞相似的特殊表面标志CD133，此外还具有侧群细胞特性，即通过表达三磷酸腺苷结合转运蛋白G2（ABCG2）将进入细胞的荧光染料Hoechst 33342排出胞外，在流式检测下表现为低着色或不显色，但与正常干细胞不同的是，CSC在增殖过程中倾向于积累及复制错误，会出现异常分化的现象。根据CSC学说，Dean等［27］提出的3种肿瘤耐药模式为①先天性耐药：CSC一般处于G0静止期，不仅能逃逸针对细胞活动期的化学治疗药物的攻击，还具有强力的DNA修复功能，并能表达ATP结合转运蛋白；②获得性耐药：长期暴露于致癌物质及辐射后，CSC及与其相近子细胞通过突变积累获得新耐药性并出现化学治疗后复发的现象；③群体先天耐药：CSC来源及分化细胞均为先天性耐药。

人类肠上皮中所有细胞均源于隐窝底部的隐窝干细胞，隐窝干细胞的异常增生可能是结肠肿瘤发生的最初过程，也有学者认为结肠癌干细胞由隐窝干细胞突变而成［28］。2006年Haraguchi等［29］通过流式细胞术从包括结肠癌细胞在内的15种人消化道肿瘤细胞系中分离出少量侧群细胞，次年O'Brien等［30］的研究发现与正常结肠组织相比，结肠癌细胞CD133＋的表达明显增加。进一步通过NOD／SCID小鼠肾被膜移植瘤模型证实CD133-的细胞不能成瘤，而具有CD133＋表型的结肠癌干细胞具有极强的增生能力和连续传代致瘤的特征，能通过不对称分裂分化为CD133＋和CD133-细胞，客观证实了结肠癌干细胞的存在及其特殊表型。

目前普遍认为结肠癌临床化学治疗方案对结肠癌干细胞的杀伤作用有限，一方面是因为结肠癌干细胞基于其特性长期处于G0期，极少进行分裂增殖，对大部分作用于肿瘤增殖期的抗癌药物不敏感；另一方面结肠癌干细胞具有侧群细胞特性，通过高表达ABCG2及BCRP等ATP结合转运蛋白获得MDR［31］。对于针对肿瘤DNA合成的细胞毒性药物和铂类化合物，肿瘤干细胞通过DNA错配修复、核苷酸切除修复、06-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶修复等机制获得高效率的DNA修复能力，恢复相应碱基的完整性，进而抵御细胞毒药物的杀伤作用［32］。结肠癌内常处于缺氧状态，干细胞定位于中心低氧环境，周围分化癌细胞、内皮细胞及胞外基质的屏障作用保护其逃避化疗药物接触，同时缺氧能诱导端粒酶及MDR1表达，抑制DNA修复，降低细胞凋亡，从而增加结肠癌耐药性［33］。

五、结语

结肠癌MDR是多机制共同作用的结果，单一因素不能完全解释实验及临床中遇到的各种问题，而且现有的研究大部分停留在体外细胞或动物模型上，缺乏人体试验的相关证据。临床尚无判断MDR的统一标准，给基础研究与临床应用的结合带来一定困难，目前提出的MDR逆转剂也只是基于某些耐药因素在体外部分逆转MDR，逆转剂本身也存在副作用，这些问题都需要逐步解决。随着对结肠癌MDR研究的深入，MDR的机制一定能更加清晰，为临床解决肿瘤多药耐药提供新的思路及方法。

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Research progress in the mechanism of multidrug resistance in colon cancer

Wu Di，Xia Zhongsheng.Department of Gastroenterology，Sun Yat-sen Memorial Hospital of Sun Yat-sen University，Guangzhou 510120，China Corresponding author，Xia Zhongsheng，E-mail：xiazhsh＠163.com

Human colon cancer is one of the most common malignant gastrointestinal tumors.Albeit chemotherapy plays a pivotal role in comprehensive treatment of colon cancer，the multiple drug resistance （MDR）of colon cancer cells severely affects the clinical efficacy of chemotherapy.MDR refers to a phenomenon that colon cancer cells resist anti-tumor agents of distinct structures and sites.Previous studies revealed that MDR is correlated with high expression of ATP-binding transporter proteins and changes in the expression of drug-resistance enzymes.Recent findings demonstrated that single-nucleotide polymorphism of ATP-binding transporter protein，anti-apoptosis proteins and colon cancer stem cells are found to be closely associated with MDR.In this article，recent research progress in the underlying mechanism of MDR in patients with colon cancer was reviewed.

Colon caner；Multidrug resistance；ATP-binding transporter protein；Cancer stem cells

简介：夏忠胜，副主任医师、副教授、硕士研究生导师。现任中山大学孙逸仙纪念医院消化内科副主任医师，中山大学孙逸仙纪念医院消化内科炎症性肠病组成员。兼任广东省医学会肝病学分会委员等社会兼职。2007年毕业于中山大学，获内科学医学博士学位，曾于2004年8月至2007年3月以联合培养博士生的身份留学于美国佐治亚学院。从事临床工作多年，现主要从事消化系统疾病的医疗、教学及科研工作，对消化系统的疑难危重病例有丰富的诊治经验；临床专长是炎症性肠病的诊治及超声内镜；研究领域为消化道肿瘤，特别是结肠癌的病因、发病机制、诊断及治疗的研究。发表SCI论文13篇，近年主持广东省自然科学基金及中山大学基金各1项，参与国家自然科学基金、广东省自然科学基金及广东省科技计划项目等科研课题8项，在国内外专业学术杂志上发表学术论文40余篇。

2014-10-06）

（本文编辑：杨江瑜）