干扰素α-2b序贯替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效观察

侯爱芳 宋芳丽 李汾香

041000山西省临汾市第三人民医院

干扰素α-2b序贯替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效观察

侯爱芳 宋芳丽 李汾香

041000山西省临汾市第三人民医院

doi∶10.3969/j.issn.1007-614x.2015.32.16

目的：观察干扰素α-2b序贯替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的临床疗效。方法：将86例患者分为序贯组40例和对照组46例。序贯组为干扰素治疗6个月疗效欠佳的患者，停干扰素开始替比夫定继续治疗。对照组为替比夫定初治的患者。比较治疗后48、72、96周时疗效。结果：序贯组ALT复常率、HBeAg阴转率、HBV DNA阴转率在治疗48、72、96周时，分别为40.74%、88.88%、81.48%和48.14%、92.59%、85.18%；而对照组则分别为36.00%、72%、80.00%和44.00%、72.00%、84.00%；两组疗效经统计学分析，ALT复常率差异无统计学意义，HBeAg转阴率差异有统计学意义(P＜0.05)。结论：干扰素α-2b序贯替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，在48、72、96周时HBeAg阴转率、HBVDNA阴转率均优于对照组。

慢性乙型肝炎；干扰素α-2b；替比夫定；临床疗效

我国现有乙型肝炎病毒感染者约为9 300万例，其中慢性乙型肝炎患者约2 000万例[1]。临床上抗病毒是治疗慢性乙型肝炎的主要措施，目前选用的抗病毒药物有干扰素和核苷。干扰素和核苷的用药剂量、使用时间和影响因素都有待于进一步的临床研究[2，3]。2009年9 月-2013年3月收治慢性乙型肝炎患者40例，采用干扰素α-2b序贯替比夫定治疗，疗效较好，现报告如下。

资料与方法

2009年9月-2013年3月收治慢性乙型肝炎患者142例，其中86例干扰素治疗，治疗半年时，对应答不佳的40例序贯替比夫定治疗，另46例初始选择替比夫定治疗。其中男47例，女39例，年龄20～38岁，平均28.5岁。诊断标准参照中华医学会肝病学分会和感染病学分会的《慢性乙型肝炎防治指南》。治疗前患者的HBeAg阳性，HBVDNA≥105拷贝/mL，2×ULN≤ALT≤10×ULN，血清总胆红素＜2ULN。患者未接受过其他抗病毒药物和免疫调节药物治疗。排除标准：①甲型、丙型和戊型肝炎病毒等重叠感染；②肝、肾、脑等重要脏器的病变；③自身免疫性疾病；④精神病史。

方法：86例患者分为序贯组40例，对照组46例。序贯组患者前6个月均给予干扰素α-2b(安达芬)6MU肌内注射，隔日1次，疗效不佳(即有部分疗效或无效，治疗后HBV DNA定量下降＜1个 log10 copy/mL或无变化，HBeAg持续阳性，肝功能无改善甚至下降)。停用干扰素后，立即序贯替比夫定片600mg(素比伏)，口服，1次/d，继续治疗，共40例，其中男22例，女18例。同期接受替比夫定片600mg(素比伏)口服，1次/d，初治的患者46例为对照组，其中男25例，女21例，两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义，具有可比性(P＞0.05)。

检测项目及方法：治疗后48、72、96周时疗效，均进行血常规、肝肾功能、HBV标志物、HBV DNA定量检测。采用荧光定量聚合酶链反应(FQ-PCR)，检测底限值1.0×103copy/mL；采用微粒子化学发光法，对HBeAg阴转率和抗HBe血清学转换率进行检测。

统计学方法：采用SPSS 11.0对数据进行统计学分析。HBV DNA含量(拷贝数)取对数值后进行分析，采用χ2检验和t检验分别分析计数资料和计量资料。P＜0.05，差异有统计学意义。

结果

治疗后48、72、96周，两组患者ALT复常率、HBeAg阴转率、HBV DNA阴转率比较，见表1。

表1 两组患者治疗后ALT复常率、HBeAg阴转率、HBV DNA阴转率比较[n(%)]

不良反应：序贯组发热39例，体温37.5～39.5℃，大多数患者在1周内体温降至正常，少数10 d内；外周血白细胞下降30例，血小板下降9例，停用干扰素后白细胞、血小板均恢复正常。序贯组患者在服用替比夫定期间不良事件的发生率与对照组相似，差异无统计学意义(P＞0.05)。主要表现为上呼吸道感染、头痛、疲劳、血肌酸激酶(CK)升高、上腹痛、腹泻、恶心和头晕等，但均为轻度和一过性良性经过。CK升高的发生情况，序贯组2例，单用替比夫定治疗组2例。此4例CK升高的患者并无症状，未予特殊处理，于短期内复查恢复正常。两组均无因不良反应而终止治疗的病例。

讨论

慢性乙型肝炎发病的基本因素是持续的病毒复制和机体对病毒的免疫反应。大多数患者已经对HBV出现免疫耐受的现象，故较难通过免疫反应对病毒进行消除[4]。慢性乙型肝炎的治疗策略是对病毒复制进行长期抑制，或通过增强免疫反应提高清除病毒的能力，从而提高和改善患者的生活质量。核苷类似物和干扰素是国内外公认治疗慢性乙型肝炎的重要药物，各有其优缺点。核苷类似物具有抗病毒，提高机体免疫反应及恢复肝功能的作用，其优点是口服给药，对病毒具有较强的抑制作用，较少引起不良反应，且程度较轻，可用于肝功能失代偿的患者；其缺点是疗程不固定，HBeAg血清学转换率低，疗效持续时间不长，可产生耐药变异，停药后容易复发等。干扰素是一种广谱的抗病毒剂，主要是通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制乙肝病毒的复制。其优点是疗效固定，HBeAg血清学转换率较高，治疗持续时间相比较长，较少患者用药后出血耐药变异。其缺点是容易发生不良反应，不能用于肝功能失代偿的患者。目前干扰素联合核苷类药物的证据主要来自于其与拉米夫定的联合治疗，而序贯联合治疗的报道较少[5，6]。患者对干扰素治疗的个体差异大，疗效影响因素比较复杂。根据病毒学或血清学应答情况和不良反应对剂量或疗程进行调整，更应该根据患者的具体情况，采取个体化的治疗方案[7]。核苷类药物能作用于HBV聚合酶的不同部位，主要抑制病毒负链DNA的延伸。替比夫定能够对HBV的脱氧核糖核酸聚合酶具有抑制的作用，作用较强且具有选择性，对病毒具有很强的抑制作用，能够使得ALT复常率、HBVDNA转阴率和HBeAg血清转换率达到更高的水平，且耐药发生率低。干扰素通过诱生抗病毒蛋白而抑制HBV复制和免疫调节作用发挥抗病毒效应。

近10年来，核苷类似物的使用，大大提高了患者的病毒学应答率和患者的生活质量。但现有的抗病毒方法对HBeAg的血清学转换和HBsAg的下降不尽如人意。在实际临床实践中，相对年轻、希望近年内生育、期望短期完成治疗、初次接受抗病毒治疗的患者，推荐干扰素治疗，其疗程相对较短且固定。慢性乙型肝炎患者在免疫清除期适合采用抗病毒治疗，此时患者的ALT升高且肝细胞发生炎性反应性坏死，血清HBV DNA水平比免疫耐受患者降低。在干扰素治疗中，ALT水平对治疗时机的选择具有非常重要的作用。然而，即使是聚乙二醇干扰素治疗48周，HBeAg血清学转换率也仅30%左右。本研究中，基于相对年轻，希望近年内生育的患者，在干扰素治疗6个月，效果差的情况下，用序贯替比夫定抗病毒治疗，HBV DNA下降更快、更明显。两组患者的HBeAg消失率和抗-HBe血清学转换率均随时间延长而上升，对照组相关数据与国内外文献相似，序贯组在12、24个月时均明显高于对照组(P＜0.05)。两组患者的不良反应比较，差异无统计学意义，序贯组亦未见周围神经病变。

因此，干扰素抗病毒疗效不佳的慢性乙型肝炎患者，虽抗病毒治疗效果差，但可起到患者免疫调节作用，继续给予序贯联合替比夫定治疗，能够对HBV DNA的复制起到快速抑制的作用，同时能够提高HBeAg消失率和抗-HBe血清学转换率，提高患者的疗效。

[1]中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].实用肝脏病杂志,2011,14(2)∶81-89.

[2]张福辛,贾继东,王宝恩.慢性乙型肝炎的治疗[J].中华肝脏病杂志,2000,8(4)∶253.

[3]Liaw YF.Clinical utility of hepatitis B surfacantigen quantitation in patients with chronic hepatitis B∶A review[J].Hcpatohiry,2011, 54(2)∶l-9.

[4]谢东文.大剂量干扰素α-2b治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效观察[J].实用肝脏病杂志,2012,15(6)∶259.

[5]Chan H L,Leung NW,Hui AY,et a1.A randomized,controlled trialof combination therapy for chronic hepatitis B∶comparing pegylated interferon alpha-2b and lamivudine with lamivudine alone[J].Ann Intern Med, 2005,142∶240-250.

[6]Lau GK,Piratvisuth T,Luo KX,etal.Peginterferon Alfa-2a,lamivudine,and the combination for HBeAg positive chronic hepatitis B [J].NEngl JMed,2005,2682-2695.

[7]He CL.Evaluation ofeffectivenessoforalantiviral drugs for chronic hepatitis B[J].Chin Hepatol,2008,13(2)∶l54-157.

Curative effect observation of interferonα-2b sequential telbivudine in the treatment of HBeAg positive chronic hepatitisB

Hou Aifang,Song Fangli,LiFenxiang
The Third People'sHospitalofLinfen City,ShanxiProvince 041000

Objective∶To observe the clinical curative effectof interferonα-2b sequential telbivudine in the treatmentof HBeAg positive chronic hepatitis B.Methods∶86 patientswere divided into the sequentialgroup with 40 cases and the control group with 46 cases.The sequential group was the patientswhowere given interferon treatment for 6monthswith poor curative effect,and it stopped interferon,began to the telbivudine continuous treatment.The control group was the patients with telbivudine initial.The curative effects were compared in 48、72、96 weeks after treatment.Results∶In 48、72、96 weeks after treatment,the ALT normalizing rates,HBeAg negative conversion rates,HBV DNAnegative conversion rates of the sequentialgroup were respectively 40.74%、88.88%、81.48%and 48.14%、92.59%、85.18%.Those of the control group were respectively 36.00%、72%、80.00%and 44.00%、72.00%、84.00%.The curative effects of two groupswere statistically analyzed,the ALT normalizing rates werenotstatistically significant,the differencebetween the HBeAgnegative conversion rateswasstatistically significant(P＜0.05). Conclusion∶In the interferonα-2b sequential telbivudine in the treatment of patients with HBeAg positive chronic hepatitis B, the HBeAg negative conversion rates,HBV DNAnegative conversion rates in 48、72、96 weeks were better than those of the controlgroup.

Chronic hepatitisB;Interferonα-2b;Telbivudine;Clinicalcurative effect