隐源性多灶性溃疡性狭窄性小肠炎

盛剑秋，陆晓娟

北京军区总医院消化内科，北京100700

隐源性多灶性溃疡性狭窄性小肠炎(cryptogenic multifocal ulcerous stenosing enteritis，CMUSE)是一种病因尚未明确、主要累及小肠的罕见综合征，其特点是小肠多部位狭窄与多灶性浅溃疡导致慢性或复发性中度肠梗阻发作，糖皮质激素对多数患者有较好疗效［1］。小肠内镜技术是本病诊断的重要手段，并可对肠狭窄进行扩张治疗［1-3］。任何原因不明的慢性中度肠梗阻及小肠多灶性肠狭窄与溃疡的患者均应考虑到本病的可能性［1］。

1964 年法国Debray 等［1-2］首次报道本病。之后欧美、日本与韩国等也陆续报道本病［1，3-5］。近年由于小肠内镜(包括活检)与其他技术(包括流式细胞仪与免疫组化等)的发展，病例增多，迄今约有50 例报道［1，4-5］。我 国 近 年 也 有7 例 报 道(其 中 疑 诊4例)［6-10］。

1 CMUSE 的发病机制

本病的病因和发病机制尚未明确，目前主要有以下5 种假说［1］:(1)糖皮质激素治疗本病有效可能与免疫病理学发病机制有关。(2)本病特点为慢性或复发性肠梗阻，推测与肠道纤维组织过度产生有关。许多促炎因子可刺激纤维母细胞增殖，促进纤维组织形成，诸如白介素(IL)-6、IL-8、肿瘤坏死因子(TNF)-α等。另外，多种生长因子，包括纤维母细胞生长因子(FGSII)、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、转化生长因子b(TGF-b)、血小板纤维生长因子(PDGF)，以及内毒素(脂多糖)等均可使纤维母细胞增殖放大。其他生长因子，如纤维母细胞和内皮细胞分泌的结缔组织生长因子，也可以促进纤维组织形成。(3)胶原降解紊乱:健康人群胶原降解很快，胶原产生即开始降解。胶原降解主要由基质细胞、中性粒细胞与巨噬细胞分泌的基质金属蛋白酶家族完成。(4)CMUSE 也被认为是一种不典型的血管炎(atypical vasculitis)病变。Perlemuter 等［6］回顾性分析法国17 例CMUSE 患者，其中4 例行选择性腹主动脉和肠系膜血管造影，均存在血管异常，2 例有空肠回肠动脉狭窄、3例有动脉瘤。一些少见的血管炎相关性疾病均可能累及小肠。例如，Churg-Strauss syndrome 综合征(又称变应性肉芽肿性血管炎综合征，allergic granulomatous angiitis)［11-13］、系 统 性 红 斑 狼 疮(SLE)［14］、伯 格 病(Buerger's disease)［15］、韦格纳氏肉芽肿(Wegeger's granulomatosis)［16］、韦 伯 病(Weber-Christian disease)［17］与系统性硬化症(systemic sclerosis)［18］等患者均可伴有复发性小肠溃疡或穿孔等。然而，血管炎病变累及小肠多表现为多灶性小肠溃疡及其并发症(包括穿孔)，但多灶性小肠狭窄很罕见;此外，血管炎大多有全身脏器，包括肾、关节、皮肤、肺等的累及。但Kohoutová 等［1］报道的CMUSE 患者均无小肠外的器官受累，小肠病理学检查也无血管炎证据。(5)其他因素，如认为CMUSE 与X 连锁隐性网状色素沉着症(X-linked recessive reticulate pigmentary disorder，PDR，旧称连锁皮肤淀粉样变性，X-linked cutaneous amyloidosis)，该病特点是女性患者皮肤沿Blaschko 线(胚源性皮线，正常状态时不显现，仅在一些皮肤病显现出来)出现棕色色素沉着，而男性则呈网片状色素沉着，且可能在婴儿期发生严重胃肠道疾病、生长停滞及早期死亡。目前，对症治疗后可维持生存，但可能有角膜营养不良伴有畏光或慢性呼吸系统疾病。另有报道1例患者与小肠、结肠静脉病变等有关［1］。

2 CMUSE 的临床表现和病理特点

2.1 临床表现 据报道，发病年龄15 ～70 岁，性别无显著差异［1，3-10］。(1)肠道症状:由小肠多灶性狭窄导致的慢性或反复发作性小肠梗阻是本病的主要临床表现，且术后易复发。患者可有慢性腹泻、腹绞痛、体质量减轻和反复发作的中等度(不完全性)肠梗阻等;小肠多发性溃疡可能致消化道出血，如反复呕血、黑便等。(2)全身症状:慢性或反复发作性小肠梗阻可致蛋白质丢失性肠病、重度营养不良、恶液质、气短、乏力、低热等。重度营养不良患者可出现胸腔积液、心包渗出、腹水、下肢重度水肿等。(3)实验室检查:缺铁性贫血、白细胞增多、血小板增多、C 反应蛋白(C-RP)及红细胞沉降率(血沉、ESR)升高等。(4)腹部超声提示小肠蠕动紧张及肠襻间大量液体等;立位腹部X线平片可见符合不完全性肠梗阻征象;小肠造影检查可见小肠紧凑的多灶性狭窄(见图1)，黏膜充盈缺损与狭窄前扩张等，小肠CT 重建可见肠壁增厚表现。(5)胶囊内镜与小肠镜检查可见相应部位与克罗恩病不同的多发性浅溃疡或糜烂(见图2)与多部位纤维性狭窄(见图3)等。患者往往因慢性、反复发作性腹痛与肠梗阻而多次就诊外科。

图1 小肠灌肠造影术:小肠因纤维性狭窄而致多发性持续性缩窄;图2 推进式小肠镜:近端空肠黏膜横折上可见多发性浅表溃疡;图3 双气囊小肠镜:远端空肠紧密纤维狭窄前缘可见一大的浅表溃疡Fig 1 Small bowel barium enema radiography:small intestinal multiple persistent constriction due to fibrous stenosis;Fig 2 Push small bowel enteroscopy:multiple superficial ulcer of the proximal jejunum mucosa folds;Fig 3 Double balloon enteroscopy:a large superficial ulcer in front of stenosis of the distal jejunum

2.2 病理特点 慢性非特异性多灶性溃疡性狭窄性小肠炎是本病的主要病理学特点［1，3-9］。病变处可见到小肠多发性与克罗恩病不同的浅溃疡(或糜烂)和多部位(一般数处，但可多达20 多处)纤维性狭窄;浅溃疡可节段性发生于远端十二指肠、近端空肠与回肠，也有报道见于远端回肠、盲肠与升结肠［1］，狭窄部位较短(一般1 ～2 cm)，相互间隔较紧凑(多为2 ～10 cm)［1，3-10］，但无瘘管形成［6］。小肠活检标本组织学可见小肠黏膜与黏膜下非特异性的混合性炎症，含有浆细胞、单核细胞(包括B 与T 淋巴细胞)、中性粒细胞与嗜酸性细胞浸润。同时需排除乳糜泻、淋巴瘤、克罗恩病及血管炎等的病理表现，也无感染性物质发现［1］。Kohoutová 等［1］报道小肠壁各层均可见到以浆细胞为主，以及淋巴细胞浸润(见图4)，并致上皮细胞受损;小肠间质可见胶原增多(见图5)。小肠活检标本流式细胞仪检查提示为CD3(+)CD8(+)T 淋巴细胞，无CD3(+)CD8(-)T 淋巴细胞。

3 CMUSE 的诊断

本病缺乏特异性表现，诊断主要是排除性方法。以往诊断手段有限，早期报道病例难以进一步评估［1，8］;相当一部分病例未被诊断或误诊，尤以误诊居克罗恩病或非类固醇抗炎剂(NSAIDs)相关性肠病居多［1，4，6，9］。胶囊内镜与推进式小肠镜可进行全小肠观察，后者还可取得活检标本，结合影像学或其他如流式细胞仪及/或免疫组化技术等，可使本病诊断与鉴别诊断有了进一步提高。当患者有多灶性小肠狭窄和多灶性溃疡导致慢性或反复发作性的肠梗阻时，在排除上述疾病(克罗恩病、NSAIDs 相关性疾病)、感染(包括肠结核)及肿瘤等后，应考虑CMUSE 诊断。

图4 小肠各层可见明显浆细胞浸润;图5 小肠间质可见胶原增多，小肠上皮因浆细胞与淋巴细胞广泛浸润而受损Fig 4 Infiltration of plasma cells in all layers of small intestine;Fig 5 Small bowel stromal collagen increased，intestinal epithelialcells damaged due to lymphocytes and phlogocytes infiltration

此外，少见肠病也需进行排除:(1)溃疡性空肠炎(chronic ulcerative jejunitis)，也称慢性非肉芽肿性溃疡性空肠炎(chronic nongranulomatous ulcerative jejunitis)，小肠绒毛萎缩，空肠可见浅表溃疡，组织学上可见淋巴浆细胞浸润及较宽的颗粒组织带深达隐窝，提示有过复发性溃疡形成过程。本病不易与出现黏膜溃疡的乳糜泻区分，例如两者均可有脂肪泻、腹痛、体质量减轻与消化道出血，但前者对麦胶蛋白剔除性饮食治疗无效，且可因肠狭窄与穿孔并发症而手术治疗［1，19-20］。(2)胶原性斯泼泸(collagen sprue，又称胶原性口炎性腹泻)是另一种罕见小肠黏膜病变，病因尚不明确，病变轻重不一，具有慢性腹泻、进行性体质量下降及严重吸收不良。本病与经典的乳糜泻及其他难治性斯泼泸样小肠病的关系也未阐明。与乳糜泻类似的是，本病也可发生小肠溃疡、穿孔与淋巴瘤，使两者易发生混淆。病程迁延后，活检组织学特点为小肠绒毛与隐窝萎缩，以及特殊的上皮下胶原(厚度达12 μm)沉着，使得出现固有膜细胞成分。剔除麸质膳食对改善症状无效。预后效果不好，文献报道的病例均不治死亡。胶原沉着也可发生于胃或/及结肠。因此，胶原沉着具有异质性特点，比以往认为胶原沉着仅分布于小肠的认识更广泛。胶原沉着本身可能是由多种因素所致，甚至可能代表了一种新的类新生物性组织病理学标记物［1，21-22］。(3)非特异性小肠溃疡(nonspecific small intestinal ulcers):又称为小肠特发性溃疡(idiopathic ulcer of the small bowel)［23］，或非特异性(特发性)小肠溃疡(nonspecific/idiopathic small bowel ulceration)［24］。小肠溃疡较罕见，大多由感染、炎症性肠病(IBD)、恶性疾病或药物(NSAIDs 与氯化钾片)所致。排除这些原因后的小肠溃疡称为非特异性或特发性，且不常见，大多有梗阻表现，也可长期大便隐血引起缺铁性贫血等［24-25］。Capurso 等［24］报道了1 例空肠溃疡伴有大量淋巴浆细胞样浸润患者，类似于黏膜相关性淋巴组织(MALT)淋巴瘤。空肠部分切除术后标本见多发性小而浅表溃疡，组织学见大量浆细胞混有淋巴细胞及组织细胞，术后无症状达3 年。小肠边缘带B 细胞MALT 淋巴瘤偶尔也可见明显的浆细胞分化。因此，认为特发性小肠溃疡也应注意与小肠MALT 型淋巴瘤区别。上述少见的肠道疾病一般均无多发性小肠狭窄与多灶性小肠溃疡特点。另外，大多数结外恶性淋巴瘤均可累及消化道。除了息肉型和弥散型，也可有溃疡型病变侵犯小肠。一般，组织学方法可对弥散型大B 细胞淋巴瘤或MALT 淋巴瘤作出明确诊断。

4 CMUSE 的治疗

多数报道提示，CMUSE 患者予以糖皮质激素治疗有效，但多数患者成为激素依赖状态。布地奈德(9 mg/d)也有效［1，3］。但也有部分报道表明糖皮质激素(包括布地奈德)治疗无效，可能属于难治性病例［4］。重度营养不良患者可予以肠内外营养或其他必要的支持治疗［1，6］。多发性小肠纤维狭窄以前需外科手术切除，目前已可使用双气囊小肠镜进行治疗。Kohoutová 等［1，3］报道的3 例CMUSE 患者中有1 例患者存在三处紧邻的小肠狭窄，由双气囊小肠镜进行气囊扩张治疗获效。

5 预后

本病预后尚难肯定。以往发生小肠狭窄的患者，大多由外科诊治，但手术治疗后复发率较高。Perlemuter 等［6］回顾性观察发现法国的10 例经手术治疗的CMUSE 患者，其中7 例出现症状复发，4 例出现再次狭窄。糖皮质激素是治疗选择之一，但多数成为激素依赖性患者。

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