4－硝基苄醇的合成

梁大伟，王悦秋，王艳艳

（1.雅安职业技术学院药学检验系，四川雅安625000；2.江苏联合职业技术学院连云港中医药分院中医药系，江苏连云港222007）

4－硝基苄醇是一种重要的有机合成中间体，可以形成苄酯保护基，广泛应用于原料药的合成［1］。Garbrecht［2］在研究青霉素硫氧化物在酸性及高温条件下发生扩环反应合成头孢氨苄过程中，首次采用4－硝基苄醇成酯保护2－位羧基。Baldwin等［3］同样采用4－硝基苄醇成酯策略合成头孢阿地西林。

文献报道的4－硝基苄醇的合成主要有以下3种方法：（1）以4－硝基甲苯为原料，经过苄位氯代，碱性水解得4－硝基苄醇［4］；（2）以苄醇为原料，经过醇羟基乙酰化保护，对位硝化，脱酰基保护得4－硝基苄醇［5］；（3）以4－硝基甲苯为原料，经过苄位溴代，无水乙酸钠成酯，碱性水解得4－硝基苄醇，其中所采用的溴代试剂种类较多［6］。第一种方法，苄位氯代时以氯气为氯代试剂，但碱性水解4－硝基苄基氯时容易产生醚副产物，且由于安全问题，此方法很少采用；第二种方法，对位硝化时固化严重、搅拌困难，造成工业放大困难，且存在邻位硝化异构体副产物，严重影响收率，此方法也很少采用。目前大多采用第三种合成方法，但4－硝基甲苯的苄位溴代方法不尽相同，采用的溴代试剂主要有：Br2［7］、NBS［8］、NaBr－NaBrO3－NaCl［9］、NaBr－NaBrO3［10］、Br2－光照等。作者在此选择第三种合成方法，以4－硝基甲苯为原料，考察了多种溴代试剂的溴代效果以及多种相转移催化剂对中间体乙酸对硝基苄酯收率的影响。合成路线如图1所示。

图1 4－硝基苄醇的合成路线Fig.1 Synthetic route of 4－nitrobenzyl alcohol

1 实验

1.1 试剂与仪器

所用试剂均为分析纯，部分试剂购于国药集团化学试剂有限公司，常规溶剂未做进一步处理，直接使用。

Thomas－Hoover 型熔点仪（温度计未校正）；Bruker ARX－400型核磁共振仪（TMS为内标），Bruker公司；Agilent－6120 型GC／MS 联用仪（ESI源）、Agilent 1200 型高效液相色谱仪（Zorbax Eclipse XDB－C18柱，4.6mm×250mm，5μm），Agilent公司；天美GC7900型气相色谱仪，上海天美科学仪器有限公司。

1.2 方法

1.2.1 4－硝基苄基溴（Ⅱ）的合成

将13.7g（0.1mol）4－硝基甲苯、不同类型和用量的溴代试剂溶于250 mL 二氯甲烷中，升温回流，GC监测；反应完毕后，减压浓缩回收溶剂二氯甲烷，残余淡黄色固体经甲醇重结晶，得白色针状晶体化合物Ⅱ，熔点98～99 ℃，ESI－MS（m／z）：216.0（M＋H）＋。

重结晶母液中含有未反应的原料4－硝基甲苯、副产物苄位一溴及二溴取代物，回收甲醇，残余物固体可用于下一批4－硝基苄基溴的合成。

1.2.2 乙酸对硝基苄酯（Ⅲ）的合成

将8.6g（40mmol）化合物Ⅱ溶于100mL甲苯中，加入3.6g（44mmol）无水乙酸钠及不同类型的相转移催化剂（0.05eq），升温回流，TLC监测（乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5），Rf＝0.4；反应完毕后，冷却至室温，向其中加入适量的水，搅拌10min，分出有机相，减压浓缩回收溶剂甲苯，残余物固体粗品经乙酸乙酯－石油醚（1∶10）重结晶，得淡黄色针状晶体化合物Ⅲ，熔点74～76 ℃，ESI－MS（m／z）：184.1（M＋H）＋。

重结晶母液回收可用于下一批粗产品的重结晶。

1.2.3 4－硝基苄醇（Ⅰ）的合成

将7.3g（40mmol）化合物Ⅲ溶于20mL甲醇中，升温回流，向其中缓慢滴加12.8g 15%的NaOH 溶液，TLC监控（乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4）；反应完毕后，冷却静置，倒入适量冰水中，大量固体析出，抽滤，活性炭脱色，进一步重结晶得淡黄色晶体化合物Ⅰ4.7g，收率76.8%，熔点93～95 ℃，ESI－MS（m／z）：154.1（M＋H）＋；1HNMR（400 MHz，CDCl3），δ：7.15～7.37（m，4H，Ph），3.87（s，2H，CH2O）；HPLC（CH3CN－0.01%磷酸水溶液，1.0mL·min－1）：保留时间9.73min（99.67%）。

2 结果与讨论

2.1 溴代试剂对4－硝基苄基溴收率的影响

为了考察不同溴代试剂对4－硝基苄基溴收率的影响，选择了8种常用的溴代试剂对4－硝基甲苯的苄位进行溴代，结果如表1所示。

表1 溴代试剂对4－硝基苄基溴收率的影响Tab.1 Effect of bromination agents on the yield of 4－nitrobenzyl bromide

从表1可以看出：NBS与Br2的溴代效果并不好，收率较低，且溴原子的利用率也较低；盐类溴代试剂NaBr－NaBrO3（2∶1）与NaBr－NaBrO3－NaCl（2∶1∶3）虽然可以产生3倍量的自由基Br，但溴代收率并不高；当采用Br2－H2O2－BPO 或Br2－H2O2－AIBN 时，溴代收率较高，其中Br2－H2O2－AIBN 的收率最高，为61.5%。这是因为，Br2在溴代过程中产生等物质的量的HBr，为了提高溴原子的利用率并提高收率，反应过程中加入了等量的30%H2O2，将产生的HBr转化为Br2继续反应。此外，由于苄位溴代反应为自由基反应，反应中加入催化量的自由基引发剂BPO 或AIBN 有助于提高收率。因此，选择适宜溴代试剂为Br2（1.1eq）－H2O2（30%，1.1eq）－AIBN（0.05eq）。

2.2 相转移催化剂对酯化反应收率的影响

为了优化乙酸对硝基苄酯的合成，选择4种常用相转移催化剂，在相同用量（0.05eq）下考察其对酯化反应收率的影响，结果如表2所示。

表2 相转移催化剂对酯化反应收率的影响Tab.2 Effect of PTC on the yield of esterification reaction

从表2可以看出，四丁基溴化铵和四丁基硫酸氢铵的催化效果较好，且四丁基溴化铵略优于四丁基硫酸氢铵，收率为94.5%。因此，选择相转移催化剂为四丁基溴化铵。

3 结论

以4－硝基甲苯为原料合成4－硝基苄醇，考察了不同的溴代试剂和相转移催化剂对反应收率的影响。结果表明，当采用Br2（1.1eq）－H2O2（30%，1.1eq）－AIBN（0.05eq）为溴代试剂合成4－硝基苄基溴，然后以甲苯为溶剂、四丁基溴化铵（0.05eq）为相转移催化剂，与无水乙酸钠成酯，最后在15%NaOH 溶液中水解合成4－硝基苄醇时，总收率可达44.6%。该合成路线操作容易，后处理简便，且反应溶剂及重结晶溶剂都可以回收利用，具有工业化应用前景。

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