阿立哌唑与氯氮平联合治疗精神分裂症的交互作用

陈 波，黄华利，李 玲（.重庆市黔江中心医院药学部 409000；.重庆医科大学附属第一医院药学部 40000；3.重庆市妇幼保健院 40003）

精神分裂症是指精神活动与周围环境不协调的一类疾病，起病较为缓慢、隐匿，不易被及时发现，患者病程长，治愈率极低，预后极差［1］。随着医学的进步，越来越多的药物被用于精神分裂症的治疗。氯氮平是苯氮类抗精神病药，具有强大镇静催眠作用，常用于治疗各种类型的精神分裂症，但其不良反应较多，使其临床应用受到一定的限制［2］。阿立哌唑是新一代抗精神病药物，对阳、阴性症状均有明显效果，且安全性较氯氮平好［3］。近年来，有学者提出将上述两种药物联用治疗精神分裂症可能具有较好的效果。本研究拟探讨阿立哌唑与氯氮平联合治疗精神分裂症的交互作用，以明确两种药物联合治疗精神分裂症时的合适剂量，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2011年10月至2013年5月于重庆市黔江中心医院（下称本院）诊治为精神分裂症的97例患者为研究对象，其中男65例，女32例，年龄17～47岁，平均年龄（31.52±3.26）岁。所有患者均签署研究相关的知情同意书，且经本院伦理委员会批准。入组标准：（1）符合《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版（CCMD-3）精神分裂症诊断标准；（2）阳性与阴性症状量表（PANSS）总分大于或等于60分；（3）排除严重身体疾病及脑器质性疾病，智能障碍，活性物质依赖，药物过敏等；（4）排除严重心、肝、肾功能不全的患者；（5）患者未服用抗精神分裂症药物时间超过2周。将上述97例患者随机分至4组即：低剂量阿立哌唑+低剂量氯氮平组（A组）、低剂量阿立哌唑+高剂量氯氮平组（B组）、高剂量阿立哌唑+低剂量氯氮平组（C组）、高剂量阿立哌唑+高剂量氯氮平组（D组），每组患者例数、平均年龄、性别构成比例、患者病程、首次确诊及再发入院的患者比例等情况差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 所有患者均以阿立哌唑联合氯氮平方案治疗精神分裂症，其中，阿立哌唑初始剂量为5mg／d，氯氮平初始剂量为50mg／d。治疗2周内将A组患者的用药调整为阿立哌唑15mg／d，氯氮平200mg／d；B组患者用药调整为阿立哌唑15mg／d，氯氮平500mg／d；C组患者用药调整为阿立哌唑30mg／d，氯氮平200mg／d；D组患者用药调整为阿立哌唑30mg／d，氯氮平500mg／d，疗程均为8周，于治疗后第4、6及8周用PANSS评定治疗效果，并采用不良反应量表（TESS）评定不良反应。上述药物剂量均在一定程度上参照国内同行研究。

1.2.2 统计学方法 应用SPSS13.0软件进行统计学分析，采用χ2检验、方差分析明确组间差异是否具有统计学意义，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 组间患者治疗前后PANSS评分比较4组患者在治疗前阳性症状、阴性症状、一般病理情况及总分的差异均无统计学意义（P＞0.05）。所有患者采用相应治疗后，分别于治疗后4、6、8周评估，发现各组在治疗后各时相点均较治疗前明显改善（P＜0.05）。进一步比较分析发现，在不同时相点（治疗后4、6、8周），高剂量阿立哌唑+高剂量氯氮平组效果最好，疗效均明显优于其余3组（P＜0.05），B组、C组疗效均适中，A组疗效最差，疗效均明显低于其余3组（P＜0.05），具体见表1。

2.2 组间患者治疗期间不良反应比较在所有患者接受相应治疗第8周后，统计治疗期间出现的不良反应发现，D组治疗期间患者最易发生不良反应。C组疗法、A组疗法的安全性最好，B组疗法的安全性居中，但较D组疗法好，主要的不良反应包括头晕、恶心呕吐、嗜睡、便秘、静坐不能、心动过速及体质量增加，具体见表2。

表1 不同组别患者治疗前后的PANSS评分比较 （±s）

表1 不同组别患者治疗前后的PANSS评分比较 （±s）

注：各组在治疗后各时相点（治疗后4、6、8周）均较治疗前明显改善；＊在不同时相点，低剂量阿立哌唑+低剂量氯氮平组患者PANSS总分均显著高于其余各组，差异有统计学意义（P＜0.05）；＃在不同时相点，高剂量阿立哌唑+高剂量氯氮平组患者PANSS总分均显著低于其余各组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 患者治疗期间不良反应统计

3 讨 论

随着社会发展，人们生活节奏明显加快，精神疾病的发生率较前显著升高，其中，精神分裂症以起病隐匿、致残率高而备受关注。因缺乏对该病的了解，多数患者就诊时病程较长，缺乏有效控制，这可增加疾病的治疗难度，加重精神分裂症造成的能力丧失。为此，寻找有效的治疗手段是近年来精神科医生的工作重点与难点。目前，尽管抗精神病药物种类日益得到丰富，但氯氮平仍被认为是最有效的抗精神分裂症药物，能明显降低精神分裂症患者的自杀风险［4］。一般认为，氯氮平服用应从小剂量开始，首次剂量为一次25mg，每天2～3次，逐渐缓慢增加至常用治疗量200～400mg／d，高量可达600mg／d。由于该药单独使用剂量较大，不良反应明显，主要包括流涎，镇静，心动过速，低血压，粒细胞缺乏等，其临床应用受到了一定限制［5］。阿立哌唑是第三代非典型抗精神病药物，属喹啉酮衍生物。阿立哌唑是多巴胺系统稳定剂，与多巴胺D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受体有很高的亲和力，通过对D2和5-HT1A受体的部分激动作用及对5-HT2A受体的拮抗作用抗精神分裂症，对精神分裂症阳性和阴性症状均有显著疗效［6-7］，重要的是，阿立哌唑的不良反应小，是理想的抗精神分裂症药物。查阅文献发现，多数关于阿立哌唑与氯氮平的随机对照研究均认为阿立哌唑与氯氮平在治疗精神分裂症方面疗效相当，但阿立哌唑的安全性明显优于氯氮平［8-10］。相反，有学者则认为在缓解精神分裂症阳性症状方面，氯氮平效果优于阿立哌唑［11］。

近年来，有学者提出将上述两种药物联用治疗精神分裂症可能具有较好的效果。在王小红等［12］的研究中，探讨了低剂量氯氮平联合阿立哌唑治疗精神分裂症的疗效，结果发现与单纯应用氯氮平相比，低剂量氯氮平联合阿立哌唑并未影响精神分裂症患者阳性症状的缓解效果，所有患者的阳、阴性症状均能得到有效控制，且用阿立哌唑部分替代氯氮平明显有助于缓解患者不良反应，提高了患者治疗的依从性。

在本组研究中，本文将符合条件的患者作为研究对象随机分至4组即A、B、C、D组，分别接受相应的治疗后笔者发现，所有患者在治疗后PANSS评分均较治疗前显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。进一步进行组间比较分析发现，高剂量阿立哌唑+高剂量氯氮平组效果最好，疗效明显优于其余3组，差异有统计学意义（P＜0.05），但治疗期间患者最易发生不良反应。低剂量阿立哌唑+高剂量氯氮平组与高剂量阿立哌唑+低剂量氯氮平组疗效适中，低剂量阿立哌唑+低剂量氯氮平组疗效最差，疗效明显低于其余3组，差异有统计学意义（P＜0.05）。高剂量阿立哌唑+低剂量氯氮平疗法、低剂量阿立哌唑+低剂量氯氮平疗法的安全性最好，低剂量阿立哌唑+高剂量氯氮平疗法的安全性居中，但好于高剂量阿立哌唑+高剂量氯氮平疗法。

本研究还发现，阿立哌唑与氯氮平的治疗疗效、安全性均呈剂量依赖性，在兼顾疗效、安全性的前提下，高剂量阿立哌唑+低剂量氯氮平疗法是治疗精神分裂症的合适选择。如患者不良反应严重，可适当下调氯氮平剂量，而阿立哌唑剂量酌情减量；如患者耐受情况好，可适当上调两种药物剂量。总之，本研究探讨了阿立哌唑与氯氮平合并治疗精神分裂症的交互作用，为该联合疗法的剂量选择提供了依据，有一定的参考价值。

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［12］王小红，侯春兰，兰润林，等.低剂量氯氮平联合阿立哌唑治疗精神分裂症的疗效分析［J］.精神医学杂志，2011，24（2）：129-130.