实验动物在医学创新研究与发展中的作用

2014-12-15李继平等

中国医药导报 2014年31期

关键词：资源

李继平等

[摘要] 我国是临床疾病医学研究样本的资源大国，但并不是创新大国，解决疾病防治领域的诸多问题迫切需要医学科技创新突破。现代医学创新突破需要基础与临床的整合，而整合的纽带就是实验动物，基础医学研究的转化应用和临床治疗的前期验证都要通过使用实验动物来研究实现。我国生物医药科技领域在国际竞争中必须依托标准的实验动物。本研究全面阐述了实验动物在生命科学、疾病机制、转化医学等创新研究中所发挥的不可替代的作用，并引申提出了为促进医学创新发展，规范并促进我国实验动物科学发展的建议，以期为实验动物在医学创新中发挥更重要的“桥接作用”提供依据。

[关键词] 实验动物；医学创新；转化医学；资源

[中图分类号] R331 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）11（a）-0152-04

Effect of aboratory animals in medical innovation research and development

LI Jiping JIN Jian QIN Chuan

Institute of Laboratory Animal Science， Chinese Academy of Medical Sciences， Beijing 100021， China

[Abstract] Our country is a leading nation of clinical and medical research resources， but not a big power of innovation. To solve the various problems in disease control and prevention， it is urgently needed to make new breakthrough in medical science and technology. Modern medical breakthrough innovation requires integration of basic and clinical medical sciences， and laboratory animals are just the bridging link of this integration. Both the translational application of basic medical research and the preliminary validation of clinical therapy are realized through laboratory animal studies. In the international competition of biomedical science and technology， our works must be supported by qualified laboratory animals. In this article， we discuss the irreplaceable role of laboratory animals in researches of life science， disease pathogenesis， translational medicine， etc.， and put forward our suggestions on standardization and promotion of the laboratory animal science to promote medical innovation and development in our country， in order to provide the basis for experimental animals in medical innovation to play a more important "bridging" effect.

[Key words] Laboratory animals； Medical innovation； Translational medicine； Resources

人类从对生命现象的初步认知，到利用现代技术手段对生命体进行改造，走过了一条漫长崎岖的科学之路，而沿途走过的每一处关隘、遇到的每一片风景，无一不与实验动物有着密切的关系。在保障人类健康和优化生存环境的过程中，从解剖学、治疗学的进步，到各种药物、疫苗的研制，异体器官移植以及克隆技术等重大技术突破，都是首先在实验动物上获得成功。20世纪末人类基因组计划的实施，只是揭开了生命密码的基因组序列，但是，如何进一步读懂这些密码真正的生物学含义，进而服务于人类健康，依然离不开实验动物的巨大贡献[1]。近年来，针对基础研究与医学临床应用脱节的问题，科学家们提出了转化医学的概念[2]，力求打破基础医学与药物研发、临床及公共卫生之间的固有屏障，建立起从实验室到病床，从基础研究知识成果到临床和公共卫生防治的转化机制。毫无疑问，实验动物在医学创新中必将发挥出更重要的“桥接作用”。

1 实验动物在医学创新研究中的支撑作用

1.1 人类在已经取得的科技成就中实验动物功绩卓著

有资料显示，在Pubmed网站上检索近30年的科研论文发现，有2000多万篇的SCI论文是利用实验动物模型进行相关研究，几乎涉及生命科学和医学研究的许多领域。其中Nature、Science、Cell等国际最高权威科学杂志刊出的生命科学论文中，使用动物模型的论文占35%～45%[3]。Science、Nature使用动物的论文占35%。自然医学杂志（Nat Med）发表使用实验动物的论文占总数的71%，实验医学杂志（JEM）占45%，实验动物已成为医药科技创新的重要工具。2007～2011年，Science选出的50项重大科技进展中，生命科学占22项，其中利用实验动物的研究占13项。

2012年，我国国家自然科学基金资助的生命科学和医学领域课题13 449项中，其中使用实验动物的研究课题占40%左右，实验动物对我国生命科学、医药等领域研究的直接支撑作用彰显无遗[4]。

1.2 实验动物对未来社会发展与科技进步起到了重要的支撑作用

随着现代科技发展与社会进步，人口数量猛增，寿命延长致老龄化严重，环境污染导致疾病频发、流行传染病肆虐。这些都成为后工业化时代各国普遍关注的问题。生命科学和生物医药是关系到每个家庭和民族健康的重大民生问题，所有用于人类及动物疾病治疗和预防的药物、疫苗、生物制品，以及化妆品安全、农药安全、食品安全、环境安全等都必须通过规范可靠的实验动物模型进行评价，尽管人们呼吁并开始寻求其他替代方法，但是真正做到实验动物的完全替代，还需要一个极其漫长复杂的过程。作为医药学研究不可替代的重要支撑条件，尤其是转化医学、比较医学的发展，实验动物模型对于生命基本规律和机理的阐明，特别是对于人类疾病的诊断、治疗、药物研发所起的作用越来越不可替代[5]。例如，利用基因工程动物进行功能基因组研究；通过基因打靶发现新基因和已知基因的新功能以及基因之间的相互作用；通过模型研究新药的靶基因、靶器官，作用机制和毒性作用等。

1.3 实验动物在多个科学领域中发挥着重要作用

1.3.1 实验动物是社会安全的技术储备《国家中长期科学和技术发展规划纲要》将公共安全列为重点领域，其中“食品安全与出入境检验检疫”和“生物安全保障”的重点内容无论是风险评估、污染物溯源还是各类毒剂在体内代谢研究，都不可能用人直接试验，需要实验动物作为体内研究的实验对象。如转基因食品的安全性需要实验动物的评价；疫苗及免疫佐剂、抗毒素与药物等的评价，不仅需要实验动物，而且需要疾病动物模型。尤其是突发流行性传染病，成为社会安全最大的威胁之一，近几年的SARS、H5N1、H1N1和H7N9流感、手足口病等疫情，都给社会带来巨大影响。实验动物在研究这些疫情的诊断、预防、治疗和新药研发等研究中发挥着不可替代的作用。

1.3.2 实验动物是转化医学的必要环节基础研究成果最终被用于临床，实现高效转化是目前世界各国积极研究探索的重点课题，无论生物技术药物研发还是相关医疗设备研制，通过安全有效性评价是获准上市的重要环节，药物的代谢、毒理、安全性，生物材料的组织相容性等研究均离不开实验动物资源支持。动物实验是临床前研究的核心内容，临床前研究结果的准确性和可靠性，是保证药物研发成功和降低临床研究风险的重要措施，而实验动物则是药物临床前研究的最重要的实验材料和对象，是新药研发的重要阶段，是评价药物有效性和安全性的基础工作。研究开发新型的实验动物和动物模型，和基于动物模型的干细胞和再生医学的动物实验，是促进生物医药临床前研究，实现转化研究的重要途径，对疾病的机理研究、药物有效性和安全性评价具有重要的科学意义和现实意义[6]。

1.3.3 动物模型是疾病机制研究的重要支撑创新药物的研制、临床治疗方法的改进、诊断试剂或诊疗设备的创新，均建立在对发病机制的深入理解上。寻找新的作用靶点、生物标志物成为当前研究的热点。病理机制、药物作用靶点、生物标志物等研究也离不开实验动物模型。我国传统的自发性动物模型的种类和数量远远不能满足医学研究和应用的需要，常规诱发性动物模型与人类疾病在其疾病的发生、发展表现方面并不十分吻合，不能全面反映人类疾病的本质，而转基因动物模型从基因水平、分子水平上研究人类疾病，揭示各个基因的各种功能所起的重要作用，并可以应用到新药筛选、基因治疗疗效评价、毒物测试，为临床提供指导意见[7]。

1.3.4 基因工程动物模型在生命科学基础研究中发挥重要基础作用生命过程的定量研究和系统整合，脑科学与认知科学，人类健康与疾病的生物学基础，蛋白质研究，发育与生殖研究等都是生命科学领域的重点研究任务。这些研究都需要在生命个体上进行或用相关模型进行验证，动物模型资源成为重要的基础支撑。2005年始，美国、加拿大和欧盟等即开始由政府资助系统性开展基因剔除小鼠计划，以促进建立新的疾病模型，试图在新药靶点的知识产权争夺战中抢占制高点。在过去几年里，虽然我国在啮齿类动物（大、小鼠）的转基因动物模型研究方面已取得了长足的发展，但在基因工程动物模型和资源品种研究方面，远远落后于发达国家。

2 我国实验动物科学发展现状成为制约医学创新的瓶颈

2.1 总体实验动物资源短缺及疾病动物模型资源不足

和发达国家相比，我国动物模型研究有很大的差距，比如：对生命科学基础研究具有重要作用的基因剔除动物模型资源方面，我国和国际相比是1∶15，而生命科学基础研究成果是医药创新的主要源泉之一；在传染病研究和新发传染病防治具有重要作用的传染病动物模型和实验动物物种资源方面，我国和国际相比是1∶25；对心脑血管病、肿瘤、肥胖症、糖尿病、阿兹海默氏症等的治疗和药物研发具有重要作用的疾病动物模型资源方面，我国和国际相比是1∶20；在对重大疾病机制研究具有重要作用的疾病相关模型资源方面，我国和国际相比是1∶8[3]。

我国常用于传染性疾病研究的易感动物有70个种/系，国际常用的为600个种/系。发达国家已经启动将小鼠35 000个基因全部敲除的计划，并已经开始着手将大鼠30 000个基因剔除的计划。

国际常用心脑血管病相关基因工程模型资源近600种，且仍在快速增长中，我国相应的资源少于120种；国际常用包括痴呆症、帕金森病等神经系统疾病机制研究相关的动物资源2000多种，我国只有约150种；国际常用糖尿病、肥胖症、高血脂等疾病机制研究的资源超过1000种，我国只有约150种；国际常用肿瘤机制研究动物资源700种以上，我国只有100种。国际常用免疫疾病机制研究动物资源有2000种，我国有200种。在重大疾病机制研究的基因工程模型资源方面，我国大约有5000种的不足，择其重要，应该在未来发展中建立至少3000种以上的疾病机制研究动物模型，才能从根本上为医学基础的创新研究提供世界水平的支撑条件[3]。

2.2 实验动物供应产业规模小

国内实验动物的生产机构大多尚未产业化，规模小而结构松散，以致常规动物供应的质量都很难保证[4]。

2.3 医学论文中动物实验诚信缺失

我国现阶段的文献资料良莠不全，存在一定的科技泡沫，文献结果不易重复。体现在实验动物方面的问题诸如：

2.3.1 在医学实验设计时，实验动物的选择不准确如果实验动物模型的选择存在错误，就无法为临床提供科学的数据支撑。例如，制作病毒性肝炎模型时，大多选择绿头鸭[8]，但如果制作成合并高血脂的病毒性肝炎模型，就不能选择绿头鸭，因鸭的生理学特性并不适合作高血脂模型[9]。

2.3.2 选择的实验动物遗传背景交待不清楚一份高水平的研究报告，需要提供实验动物的信息必须包括：微生物级别、品种品系、周龄、体重、数量、雌雄、实验动物提供者的生产许可证、实验环境的使用许可证号。对于特殊实验的实验方案还需经过相应的伦理委员会批准。据笔者对近两年国内医学类核心期刊年发表的文章进行浏览，发现在用到实验动物进行的疾病研究中，所选用实验动物遗传背景表述不准确，项目缺失。如缺失微生物级别[10]、周龄[11]、体重[12]、生产许可证[10，13]、使用许可证[14]均未提到。如果实验动物来源不清楚，实验结果难以重复，实验结果可靠性无法保证，限制了研究成果被国际同行认可。因为不同遗传背景和微生物控制水平的实验动物对同一刺激会产生不同的结果，而且，同一实验在不同环境条件下往往结果不同[9]。其次，所用动物可能会携带某些人畜共患疾病病原，对接触动物的人员具有潜在的威胁。在我国一些城市曾发生过因使用不合格的实验动物导致人感染的病例。

2.3.3 实验动物福利伦理迄今为止我国对于实验动物福利伦理法律法规仅仅只有国家科技部于2006年9月30日分布的《关于善待实验动物的指导性意见》（国科发财字〔2006〕398号），该文件明确规定了实验动物生产单位及使用单位应设立实验动物管理委员会（或实验动物道德委员会、实验动物伦理委员会等），在饲养管理和使用实验动物过程中，要善待实验动物，我国实验动物福利伦理工作起步较晚，实验动物从业人员，尤其是动物实验相关的科技工作者，就贯彻执行该文件的精神存在较大的差异，甚至会导致实验数据的科学性和准确性[15]。

2.4 创新能力不高

目前，我国的实验动物品种、品系和疾病动物模型等资源研究方面，自主创新较少，无法满足对医药创新、转化医学等支撑能力的需求。

3 为推动医学创新，应加强实验动物的纽带作用

实验动物资源是生命科学、医学、药学研究的支撑点，而我国的实验动物科学发展远落后于发达国家，近年来虽有较大发展，但仍不能满足我国生命科学的发展需要，目前我国的实验动物资源仅是发达国家的十分之一，已经成为影响整个生命科学和医学创新研究的限制因素[3]。应该加大实验动物工作的支持力度，以满足快速发展的生物医药产业发展和医学科技进步需求。

3.1 加强实验动物资源的收集利用

我国在20世纪末建立了国家实验动物种子中心（包括啮齿类、犬类、灵长类、禽类和兔等），但是收集保存的种质资源有限。国际上常用的有200个物种2600个品系，而我国实验动物物种只有30个物种，100个品系[16-17]。近年来，我国许多有特色的野生动物，如东方田鼠、长爪沙鼠、树鼩和旱獭等，已广泛应用于生命科学和医学研究领域，但必须加快其实验动物标准化及推广应用研究，使其成为具有我国自主知识产权的实验动物新品种。

3.2 加强分析技术研究

目前我国缺乏具有国际竞争力的、可以通过动物模型和分析技术资源向外围辐射的动物模型研发、集成和比较医学技术的领头羊，低水平重复较多和缺乏核心竞争力已经成为我国生命科学和医药创新研究的瓶颈之一，也间接影响其相关产业核心竞争力和持续发展。基于我国生命科学、医药、生物技术等重要领域的发展和未来需要，建立动物模型研制、集成和比较医学技术创新、技术转移、资源共享的国家层次的、瞄准国际一流水平的专业化工程中心是当务之急。

伴随保护环境、保护动物以及动物伦理意识的增强，开展“3R”研究已逐步成为全球共识。在开展体外替代方法研究的同时，利用现代信息技术，加强生物统计、趋势分析、基础数据的积累与共享将是重要的发展方向。用小分子的分析测试技术代替生物大分子的体内活性研究也是分析技术研究的重要方略。

3.3 加强实验动物在交叉学科研究中的应用

生命科学、医学、药学最终的研究成果实验为人类健康与发展服务，随着科学技术的进步，生物医药研究成果最终要转化到临床，要保证医学技术、药品、医疗器械的安全有效，是无法用人直接进行实验的，因此，转化过程中实验动物模型是最好的替代品。而现代生物医学的特点是多学科的交叉与融合，基因工程、干细胞质量、再生医疗生物材料、人造器官、带药器械等，都是多学科的融合。实验动物作为重要的实验材料和支撑条件，如何满足多学科交叉的需要，是摆在我们面前的新的任务。如科学家将细胞信号传导认知理论和组织工程学运用到再生医疗生物材料的设计之中，其安全评价的动物模型就需要有更强的免疫学针对特性。人类健康相关研究和产业对动物模型资源种类和质量的需求越来越大，随着人们预言第6次产业革命即以延长人类寿命的生命科学研究为主导的到来，实验动物模型，尤其是人类疾病动物模型的需求大幅度增加。

3.4 利用现代生物工程技术制作新的模型

多种基因工程技术快速发展相互补充，并呈现组织或细胞特异性趋势，第一方面，转座子插入突变等规模化高通量基因工程技术成为常态；第二方面，组织、细胞特异性或发育时相特异性和可控、可逆的基因突变成为热点。这些现代技术为生物工程动物模型制作提供了重要的技术手段。例如，我国科学家成功对猕猴和食蟹猴进行基因敲除，获得世界上首例经基因靶向修饰的小猴。《自然》杂志将该研究成果称为人类疾病模型研究向前发展的里程碑。这一技术有望应用在人类疾病动物模型上。通过对灵长类动物上的一些特定基因的修饰，从而研究疾病是如何发生的、有什么早期信号，这将对人类防治疾病具有重要意义。

与发达国家相比，我国的生命科学研究和生物技术的发展还比较滞后，基本是追随发达国家之后发展。自主创新能力还比较薄弱，自主创新的重大突破性成果还很少。尤其缺乏自主知识产权的人类疾病动物模型是我国当前生物医药产业发展的瓶径。因此，全面加强实验动物科学建设，大力支持实验动物及相关学科研究，是解决我国生物医药产业问题的关键，将有利于大力促进我国生物医药产业的发展，实验动物是医学创新研究与发展的探路先锋。

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