解聚素—金属蛋白酶17和上皮生长因子受体在人脑胶质瘤中的表达及其临床意义

沈照立等

[摘要] 目的 探讨解聚素-金属蛋白酶17（ADAM17）和上皮生长因子受体（EGFR）在人脑胶质瘤的表达及临床意义。 方法 回顾性分析同济大学附属第十人民医院（以下简称“我院”）2011年1月～2013年11月收治的并行外科手术治疗的人脑胶质瘤患者38例，选择同期在我院行外科手术治疗脑外伤患者15例为对照组。采用免疫组织化学法和Western blot法检测胶质瘤组织中ADAM17和EGFR蛋白的表达，并分析其与人脑胶质瘤恶性程度的相关性。 结果 人脑胶质瘤中ADAM17和EGFR表达较对照组明显增多（P < 0.05），且随着恶性程度的提高，表达逐渐增多，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 ADAM17和EGFR在人脑胶质瘤细胞内均有表达，且随着肿瘤恶性程度的增高而增加，提示ADAM17和EGFR在人脑胶质瘤的发生过程中可能起重要的作用，其水平高低与胶质瘤的恶性程度具有一定相关性。

[关键词] 胶质瘤；解聚素-金属蛋白酶17；表皮生长因子受体

[中图分类号] R730 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）11（a）-0027-04

Expression of ADAM17 and EGFR in human brain glioma and its clinical significance

SHEN Zhaoli XUE Fei SHEN Rui CHEN Xianzhen

Department of Neurosurgery， the 10th People's Hospital Affiliated to Tongji University， Shanghai 200072， China

[Abstract] Objective To explore the expression of ADAM17 and EGFR in human brain gliomas and its clinical signifcance. Methods 38 patients with human brain glioma treated for surgical operation in the 10th People's Hospital Affiliated to Tongji University （"our hospital" for short） from January 2011 to November 2013 were analyzed retrospectively. 15 patients with cerebral trauma treated for surgical operation in our hospital were selected as the control group. SP immunohistochemical method and Western blot were used to examine the expression of ADAM17， EGFR， and the relationship between the expression of ADAM17， EGFR and pathological grading in human brain glioma was analyzed. Results ADAM17 and EGFR expression in human brain glioma were significantly higher than those in the normal controls （P < 0.05）. The expression levels of ADAM17 and EGFR proteins increased with the increased grade of malignancy， and difference was statistically significant （P < 0.05）. Conclusion ADAM17 and EGFR are expressed in the human brain glioma. The levels of ADAM17 and EGFR in human brain glioma increased with the rise of tumor grade. The results indicate that ADAM17 and EGFR may play important roles in the occurrence of human brain gliomas， and be related to the malignancy of glioma.

[Key words] Glioma； ADAM17； EGFR

人脑胶质瘤是颅内常见的恶性肿瘤之一，死亡率较高，其发病原因尚不完全清楚。大量研究发现多种细胞因子及基因参与了其发病过程[1]。解聚素-金属蛋白酶17（adisintegrin and metalloproteinase17，ADAM17）是金属蛋白酶解聚素家族成员之一，又称为肿瘤坏死因子转换酶。大量研究资料显示，ADAM17在多种恶性肿瘤中呈高表达状态，且与肿瘤的浸润程度、转移情况密切相关[2]。上皮生长因子受体（epidermalgrowth factor receptor，EGFR）是一种膜受体，具有酪氨酸蛋白激酶活性，与生长因子构成信号通路，被激活后可以传递细胞信号。许多研究已发现，EGFR在多种恶性肿瘤中活性增高，并且与肿瘤的恶性程度密切相关[3]。纵观大量关于ADAM17和EGFR的研究，随着人们对其基础及临床研究的不断深入，其临床应用越来越广泛，在非小细胞肺癌、乳腺癌等恶性肿瘤中表达较高，但与脑胶质瘤关系的相关研究并不多。鉴于其在多种恶性肿瘤组织中高表达的情况，可将其作为许多肿瘤的诊断标志物并判断肿瘤转移和预后情况。本研究通过观察ADAM17和EGFR在人脑胶质瘤组织中的表达特点，为临床应用提供一定的理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集同济大学附属第十人民医院（以下简称“我院”）2011年1月～2013年11月收治的并行外科手术治疗的人脑胶质瘤患者38例，其中，女20例，男18例，年龄11～85岁，平均（44.26±7.19）岁。纳入标准：所有患者均无其他严重合并症，无代谢性疾病，所有患者术前均行MRI或CT检查，且均为首次行手术治疗，术前未进行过放化疗。根据神经系统肿瘤分级标准来对其进行组织学分级，其中，将Ⅰ级和Ⅱ级人脑胶质瘤患者作为低度恶性胶质瘤组（实验组1），共17例，其中，Ⅰ级8例，Ⅱ级9例；Ⅲ级和Ⅳ级人脑胶质瘤患者作为高度恶性胶质瘤组（实验组2），共19例，其中，Ⅲ级12例，Ⅳ级7例。选择同期在我院行外科手术治疗脑外伤患者15例为对照组，其中，女8例，男7例，年龄13～84岁，平均（42.57±7.14）岁，均经我院病理科检验证实为正常脑组织。本研究经我院伦理委员会通过，患者对本研究知情同意并签署知情同意书。经统计学分析，两组患者的年龄、性别等一般情况比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 免疫组化法 采用S-P法进行ADAM17和EGFR表达检测，步骤按照试剂盒说明书进行操作。PBS代替一抗作为阴性对照。采用已知阳性表达的胶质瘤标本作为阳性对照。镜下观察标本。ADAM17表达显示无阳性细胞数或细胞膜未着色为阴性；细胞膜着色不完整（+），阳性细胞数<30%，为弱阳性；细胞膜中度着色（++），阳性细胞数30%～70%，为中等阳性；细胞膜强着色（+++）或阳性细胞数>70%，为强阳性。EGFR蛋白定位于细胞膜和细胞质，阳性结果以胞质内出现棕黄色颗粒为标准，根据阳性细胞率及染色强度按下述标准分级：阴性（-）：随机视野中未发现阳性细胞；弱阳性：胞浆内均匀分布浅棕黄色反应，阳性细胞数<25%；中等阳性（++）：深棕黄色反应，阳性细胞数25%～50%；强阳性（+++）：呈棕黑色反应，阳性细胞数>50%。

1.2.2 Western blot法 将冻存的脑组织经常规裂解液裂解和均浆后，提取脑细胞总蛋白50 μg，经变性，电泳，转膜，以标准蛋白为参照，封闭后，分别加入抗ADAM17、EGFR一抗（1∶1000 稀释），4℃过夜，冲洗，加入二抗室温震荡孵育1 h，洗涤后，采用化学发光显影定影，并采用影像系统分析数据。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ADAM17和EGFR免疫组织化学结果

在人脑胶质瘤细胞中ADAM17阳性表达主要在细胞膜和细胞浆，呈黄色、棕黄色或黄褐色。在对照组脑组织细胞中呈微量表达，以弱阳性为主。在实验组1中以阳性表达为主，在实验组2以强阳性表达为主。

EGFR蛋白主要表达在肿瘤细胞胞浆和胞膜，为棕黄色或棕褐色颗粒。在实验组1患者脑组织中着色浅，阳性细胞数少；在实验组2患者脑组织中着色深，阳性细胞数多，分布密集。

2.2 ADAM17和EGFR Western blot结果

与对照组比较，胶质瘤患者脑组织中ADAM17和EGFR含量明显增高，差异有统计学意义（P < 0.05）。实验组2患者脑组织中ADAM17和EGFR表达较实验组1高，且差异有统计学意义（P < 0.05），见表1。

表1 各组ADAM17和EGFR的表达比较（x±s）

注：与对照组比较，aP < 0.05；与实验组1比较，bP < 0.05；ADAM17：解聚素-金属蛋白酶17；EGFR：上皮生长因子受体

3 讨论

胶质瘤在我国发病率较高，约占所有原发性神经系统肿瘤的60%，具有发病率高、复发率高、病死率高和治愈率低的特点[4]，其病因至今尚未完全明确。据多年来流行病学的调查研究及实验与临床观察显示，可能与家族聚集性及遗传、饮食、吸烟及饮酒、职业暴露和环境致癌物、电磁场、电离辐射、手机、疾病等诸多刺激因素有关。这些因素均可使正常组织或胚胎残留组织受到影响，一方面无限制增殖，另一方面凋亡减少，从而导致肿瘤的发生发展[5-6]。治疗上主要以手术切除为主，目前准确的组织学诊断对指导手术及术后相关治疗具有重要意义。有研究显示，ADAM17和EGFR在肿瘤的发生发展和转移等方面有着重要的影响，因此它在肿瘤的诊断、治疗、远期预后中存在着潜在的价值[7]。

ADAMs（a disintegrin and metalloproteinase）家族有20余种成员，它包含了金属蛋白酶区、富半胱胺氨酸区、去整合素区、跨膜区、胞内区、信号肽区、前调控区、上皮生长因子区。它们参与了生育、黏附、迁移、炎症、肌管形成、蛋白水解、细胞传导以及肿瘤的发生、发展、转移等多种生物学功能。ADAM17是ADAM家族的一种，在蛋白水解、生物活性因子释放、细胞黏附、融合、迁移及信号传递等过程中发挥着重要作用[8]。ADAM17在很多类型的细胞中都有表达，例如胰腺癌细胞、乳腺癌细胞等。目前，许多学者通过进行相关实验证实ADAM17在多种恶性肿瘤中表达呈阳性，且明显高于正常组织或细胞。许多研究运用免疫组化SP法、RT-PCR、Western-blot等方法在mRNA及蛋白水平研究了ADAM17与胶质瘤的关系，发现胶质瘤患者ADAM17表达量与淋巴结转移的数目呈正相关，表明ADAM17与肿瘤进展密切相关[9]。其发生机制可能与ADAM17参与调节细胞使其黏附于相邻细胞和细胞外基质有关。

有学者对脑胶质瘤组织ADAM17的表达进行了大量试验及临床研究，结果显示，ADAM17在脑胶质瘤组织中表达增强，且在高度恶性的胶质瘤中ADAM17的表达较低度恶性胶质瘤中表达明显增强，差异显著，从而提示脑胶质瘤的发生和发展过程与ADAM17有关。同时也有研究证实，ADAM17在胶质瘤中的表达同胶质瘤的恶性程度密切关系[10-11]，与本研究结果相一致。本研究应用免疫组化和Western blot法检测人脑胶质瘤组织ADAM17蛋白的表达情况，结果显示，ADAM17在脑胶质瘤组织中表达增强，且在高度恶性胶质瘤中表达更为强烈。提示ADAM17可能参与胶质瘤的发生和发展过程，与胶质瘤的恶性程度呈正相关。有研究显示，ADAM17具有蛋白剪切酶样的作用，可以调节细胞的增殖、运动能力等，其机制可能为，ADAM17调节细胞使其黏附于相邻细胞及细胞外基质，是肿瘤细胞发生和发展的起始步骤。因此，ADAM17可作为胶质瘤病理分级及判断预后的辅助指标之一[12]。ADAM17的基因结构、生理功能、调节机制及与肿瘤的关系逐渐被人们认识。这为脑胶质瘤抗肿瘤的靶向治疗提供了可靠的依据。

胶质瘤是中枢神经系统的一种原发性肿瘤。有大量资料报道该肿瘤的形成和发展与血管生成、细胞增殖、凋亡、细胞黏附等因素密切相关。在人脑恶性胶质瘤中常常出现扩增、重排、突变和过度表达，借助于信号转导使细胞生长失控和转化[13]。胶质瘤细胞沿着神经纤维的走行或者是沿着血管周围间隙附着在血管内皮细胞的基底膜进行转移，且与肿瘤的恶行程度密切相关。

EGFR是皮生长因子受体家族成员，分子量为170 000，在多种肿瘤组织中有过度表达，如头颈部鳞状细胞癌、消化系统恶性肿瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、肾脏、前列腺和子宫颈癌以及神经胶质瘤等。EGFR具有酪氨酸激酶活性的膜表面受体，活性与各种肿瘤发生发育过程密切相关，包括破坏细胞周期，抑制血管生成、发展，影响肿瘤细胞凋亡、迁徙和转移等。EGFR与配体结合后发生自身磷酸化，从而激活体内下游多种细胞信号蛋白，促进细胞的分裂和增殖，而在肿瘤中则可促进肿瘤细胞的增殖、黏附、新生血管形成、侵袭与转移，抑制肿瘤细胞的凋亡。早在1985年有学者报道EGFR在人胶质瘤中的表达，其活化是多种肿瘤增长的重要信号之一，并证实与肿瘤恶性程度有关[14]。在肿瘤细胞发生和发展过程中，EGFR发挥着重要调节作用，其信号转导途径异常可促进肿瘤细胞生长[15]。有实验表明，EGFR是胶质瘤分化程度的重要标志，阳性表达程度与胶质瘤的恶性度密切相关，并呈正相关。EGFR作为一种生物学指标，是判断肿瘤预后的重要参数之一。也有研究显示，EGFR在肿瘤细胞膜信息转换中起着重要作用，EGFR的过度表达不断刺激细胞分裂增殖，最终导致肿瘤的发生。曾有研究结果提示肿瘤细胞胞浆内和新生血管旁EGFR均有高度表达。有学者对血管内皮生长因子（VEGF）结合位点进行了相关研究，表明VEGF可以通过旁分泌方式作用于肿瘤旁血管内皮细胞膜上的靶受体，从而发挥作用，因此揭示VEGF是也一种重要的旁分泌血管生长因子。关于EGFR与胶质瘤细胞凋亡的相关性报道较少。有研究证实，EGFR在胶质瘤中常常过度表达，且其过表达和患者恶性预后相关。研究表明，在许多实体肿瘤中存在EGFR的表达增高或表达异常。EGFR与肿瘤细胞的发生发展密切有关，其可能机制为EGFR的表达异常引起下游信号传导的增强[10]。有研究表明EGFR在胶质瘤中的表达率可达25%～50%，并且有EGFR基因的扩增。国外文献报道应用EGFR基因单克隆抗体治疗脑胶质瘤有一定的效果。胶质瘤在实验室中已取得很好的疗效。本研究采用免疫组化法及Western blot法检测EGFR在胶质瘤中的表达，结果发现，EGFR在胶质瘤中的表达明显高于对照组，且在高级别胶质瘤中表达显著高于低级别胶质瘤，提示其表达阳性率和强度与人脑胶质瘤恶性程度密切相关。

随着对ADAM17和EGFR在脑胶质瘤侵袭转移过程中作用机制的逐步深入研究，其在胶质瘤的治疗中所具有的潜在价值逐渐突显，可考虑将其作为抗癌药物设计的靶点。

[参考文献]

[1] 张艳，郑素琴.解聚素-金属蛋白酶17在人脑胶质细胞瘤中表达及临床意义[J].中国综合临床，2013，29（11）：1121-1123.

[2] Lu Y，Jiang F，Zheng X，et al. TGF-betal promotes motility andinvasiveness of glioma cells through activation of ADAM17 [J]. Oncol Rep，2011，25（5）：1329-1335.

[3] 李焘.EGFR及其下游通路在胶质瘤治疗中的研究进展[J].肿瘤防治研究，2011，38（10）：1204-1206.

[4] Susaki E，Nakayama K，Nakayama KI. Cyclin D2 anslocates p27 out of the nllcllell8 and promotes its degradation at the G0-G1 mmsition [J]. Vlol Cell Biol，2007，27（13）：4626-4640.

[5] Katakowski M，Jiang F，Zheng X，et al. Tumorigenicityofcortical astrocyte cell line induced by the protease ADAM17 [J]. Cancer Sci，2009，100（9）：1597-1604.

[6] 张艳，张雪鹏，吕捷，等.去整合素2金属蛋白酶17与肿瘤的研究进展[J].肿瘤学杂志，2013，17（2）：208-211.

[7] 陈祥荣，王向宇.去整合素-金属蛋白酶17在胶质瘤侵袭转移中的作用机制[J].中华神经医学杂志，2013，12（9）：960-963.

[8] Narita D，Seclaman E，Ursoniu S，et al. Increased expression ofADAMl2 and ADAM17 genes in laser-capture microdissectedbreast cancers and correlations with clinical and pathologicalcharacteristics [J]. Acta Histochem，2012， 114（2）：131-139.

[9] Hen X，Chen L，Zhang R，et al. ADAM1 7 regulates self-renewaland differentiation of U87 glioblastoma stem cells [J]. Neurosci Lett，2013，537（10）：44-49.

[10] 刘爽，马荣.ADAM17在恶性肿瘤中的研究及其进展[J].现代生物医学进展，2013，17（3）：338.

[11] Ping YF，Yao XH，Jiang JY，et al. The chemokine CXCLl2 and itsreceptor CXCR4 promote glioma stem cell-mediated VEGF production and tumor angiogenesis via P13K/AKT signaling [J]. J Pathol，2011，224（3）：344-354.

[12] 韩影，刁文卓，陈萍.脑胶质瘤中VEGF、EGFR表达意义研究[J].中国实验诊断学，2012，16（2）：320-322.

[13] 杨方.人脑胶质瘤中EGFR和CTGF的表达及意义[J].医学临床研究，2010，27（7）：1281-1284.

[14] 杨斌，刘献志，李进军，等.ANXA2和EGFR在人脑胶质瘤中的表达及临床意义[J].第三军医大学学报，2012， 34（3）：274-275.

[15] 林若庭，高宏志，林元相.EGFR过表达和基因扩增状态差异与胶质瘤临床病理和细胞凋亡关系研究[J].中华脑血管病杂志：电子版，2012，6（6）：26-28.

（收稿日期：2014-07-22 本文编辑：程 铭）

胶质瘤是中枢神经系统的一种原发性肿瘤。有大量资料报道该肿瘤的形成和发展与血管生成、细胞增殖、凋亡、细胞黏附等因素密切相关。在人脑恶性胶质瘤中常常出现扩增、重排、突变和过度表达，借助于信号转导使细胞生长失控和转化[13]。胶质瘤细胞沿着神经纤维的走行或者是沿着血管周围间隙附着在血管内皮细胞的基底膜进行转移，且与肿瘤的恶行程度密切相关。

EGFR是皮生长因子受体家族成员，分子量为170 000，在多种肿瘤组织中有过度表达，如头颈部鳞状细胞癌、消化系统恶性肿瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、肾脏、前列腺和子宫颈癌以及神经胶质瘤等。EGFR具有酪氨酸激酶活性的膜表面受体，活性与各种肿瘤发生发育过程密切相关，包括破坏细胞周期，抑制血管生成、发展，影响肿瘤细胞凋亡、迁徙和转移等。EGFR与配体结合后发生自身磷酸化，从而激活体内下游多种细胞信号蛋白，促进细胞的分裂和增殖，而在肿瘤中则可促进肿瘤细胞的增殖、黏附、新生血管形成、侵袭与转移，抑制肿瘤细胞的凋亡。早在1985年有学者报道EGFR在人胶质瘤中的表达，其活化是多种肿瘤增长的重要信号之一，并证实与肿瘤恶性程度有关[14]。在肿瘤细胞发生和发展过程中，EGFR发挥着重要调节作用，其信号转导途径异常可促进肿瘤细胞生长[15]。有实验表明，EGFR是胶质瘤分化程度的重要标志，阳性表达程度与胶质瘤的恶性度密切相关，并呈正相关。EGFR作为一种生物学指标，是判断肿瘤预后的重要参数之一。也有研究显示，EGFR在肿瘤细胞膜信息转换中起着重要作用，EGFR的过度表达不断刺激细胞分裂增殖，最终导致肿瘤的发生。曾有研究结果提示肿瘤细胞胞浆内和新生血管旁EGFR均有高度表达。有学者对血管内皮生长因子（VEGF）结合位点进行了相关研究，表明VEGF可以通过旁分泌方式作用于肿瘤旁血管内皮细胞膜上的靶受体，从而发挥作用，因此揭示VEGF是也一种重要的旁分泌血管生长因子。关于EGFR与胶质瘤细胞凋亡的相关性报道较少。有研究证实，EGFR在胶质瘤中常常过度表达，且其过表达和患者恶性预后相关。研究表明，在许多实体肿瘤中存在EGFR的表达增高或表达异常。EGFR与肿瘤细胞的发生发展密切有关，其可能机制为EGFR的表达异常引起下游信号传导的增强[10]。有研究表明EGFR在胶质瘤中的表达率可达25%～50%，并且有EGFR基因的扩增。国外文献报道应用EGFR基因单克隆抗体治疗脑胶质瘤有一定的效果。胶质瘤在实验室中已取得很好的疗效。本研究采用免疫组化法及Western blot法检测EGFR在胶质瘤中的表达，结果发现，EGFR在胶质瘤中的表达明显高于对照组，且在高级别胶质瘤中表达显著高于低级别胶质瘤，提示其表达阳性率和强度与人脑胶质瘤恶性程度密切相关。

随着对ADAM17和EGFR在脑胶质瘤侵袭转移过程中作用机制的逐步深入研究，其在胶质瘤的治疗中所具有的潜在价值逐渐突显，可考虑将其作为抗癌药物设计的靶点。

[参考文献]

[1] 张艳，郑素琴.解聚素-金属蛋白酶17在人脑胶质细胞瘤中表达及临床意义[J].中国综合临床，2013，29（11）：1121-1123.

[2] Lu Y，Jiang F，Zheng X，et al. TGF-betal promotes motility andinvasiveness of glioma cells through activation of ADAM17 [J]. Oncol Rep，2011，25（5）：1329-1335.

[3] 李焘.EGFR及其下游通路在胶质瘤治疗中的研究进展[J].肿瘤防治研究，2011，38（10）：1204-1206.

[4] Susaki E，Nakayama K，Nakayama KI. Cyclin D2 anslocates p27 out of the nllcllell8 and promotes its degradation at the G0-G1 mmsition [J]. Vlol Cell Biol，2007，27（13）：4626-4640.

[5] Katakowski M，Jiang F，Zheng X，et al. Tumorigenicityofcortical astrocyte cell line induced by the protease ADAM17 [J]. Cancer Sci，2009，100（9）：1597-1604.

[6] 张艳，张雪鹏，吕捷，等.去整合素2金属蛋白酶17与肿瘤的研究进展[J].肿瘤学杂志，2013，17（2）：208-211.

[7] 陈祥荣，王向宇.去整合素-金属蛋白酶17在胶质瘤侵袭转移中的作用机制[J].中华神经医学杂志，2013，12（9）：960-963.

[8] Narita D，Seclaman E，Ursoniu S，et al. Increased expression ofADAMl2 and ADAM17 genes in laser-capture microdissectedbreast cancers and correlations with clinical and pathologicalcharacteristics [J]. Acta Histochem，2012， 114（2）：131-139.

[9] Hen X，Chen L，Zhang R，et al. ADAM1 7 regulates self-renewaland differentiation of U87 glioblastoma stem cells [J]. Neurosci Lett，2013，537（10）：44-49.

[10] 刘爽，马荣.ADAM17在恶性肿瘤中的研究及其进展[J].现代生物医学进展，2013，17（3）：338.

[11] Ping YF，Yao XH，Jiang JY，et al. The chemokine CXCLl2 and itsreceptor CXCR4 promote glioma stem cell-mediated VEGF production and tumor angiogenesis via P13K/AKT signaling [J]. J Pathol，2011，224（3）：344-354.

[12] 韩影，刁文卓，陈萍.脑胶质瘤中VEGF、EGFR表达意义研究[J].中国实验诊断学，2012，16（2）：320-322.

[13] 杨方.人脑胶质瘤中EGFR和CTGF的表达及意义[J].医学临床研究，2010，27（7）：1281-1284.

[14] 杨斌，刘献志，李进军，等.ANXA2和EGFR在人脑胶质瘤中的表达及临床意义[J].第三军医大学学报，2012， 34（3）：274-275.

[15] 林若庭，高宏志，林元相.EGFR过表达和基因扩增状态差异与胶质瘤临床病理和细胞凋亡关系研究[J].中华脑血管病杂志：电子版，2012，6（6）：26-28.

（收稿日期：2014-07-22 本文编辑：程 铭）

胶质瘤是中枢神经系统的一种原发性肿瘤。有大量资料报道该肿瘤的形成和发展与血管生成、细胞增殖、凋亡、细胞黏附等因素密切相关。在人脑恶性胶质瘤中常常出现扩增、重排、突变和过度表达，借助于信号转导使细胞生长失控和转化[13]。胶质瘤细胞沿着神经纤维的走行或者是沿着血管周围间隙附着在血管内皮细胞的基底膜进行转移，且与肿瘤的恶行程度密切相关。

EGFR是皮生长因子受体家族成员，分子量为170 000，在多种肿瘤组织中有过度表达，如头颈部鳞状细胞癌、消化系统恶性肿瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、肾脏、前列腺和子宫颈癌以及神经胶质瘤等。EGFR具有酪氨酸激酶活性的膜表面受体，活性与各种肿瘤发生发育过程密切相关，包括破坏细胞周期，抑制血管生成、发展，影响肿瘤细胞凋亡、迁徙和转移等。EGFR与配体结合后发生自身磷酸化，从而激活体内下游多种细胞信号蛋白，促进细胞的分裂和增殖，而在肿瘤中则可促进肿瘤细胞的增殖、黏附、新生血管形成、侵袭与转移，抑制肿瘤细胞的凋亡。早在1985年有学者报道EGFR在人胶质瘤中的表达，其活化是多种肿瘤增长的重要信号之一，并证实与肿瘤恶性程度有关[14]。在肿瘤细胞发生和发展过程中，EGFR发挥着重要调节作用，其信号转导途径异常可促进肿瘤细胞生长[15]。有实验表明，EGFR是胶质瘤分化程度的重要标志，阳性表达程度与胶质瘤的恶性度密切相关，并呈正相关。EGFR作为一种生物学指标，是判断肿瘤预后的重要参数之一。也有研究显示，EGFR在肿瘤细胞膜信息转换中起着重要作用，EGFR的过度表达不断刺激细胞分裂增殖，最终导致肿瘤的发生。曾有研究结果提示肿瘤细胞胞浆内和新生血管旁EGFR均有高度表达。有学者对血管内皮生长因子（VEGF）结合位点进行了相关研究，表明VEGF可以通过旁分泌方式作用于肿瘤旁血管内皮细胞膜上的靶受体，从而发挥作用，因此揭示VEGF是也一种重要的旁分泌血管生长因子。关于EGFR与胶质瘤细胞凋亡的相关性报道较少。有研究证实，EGFR在胶质瘤中常常过度表达，且其过表达和患者恶性预后相关。研究表明，在许多实体肿瘤中存在EGFR的表达增高或表达异常。EGFR与肿瘤细胞的发生发展密切有关，其可能机制为EGFR的表达异常引起下游信号传导的增强[10]。有研究表明EGFR在胶质瘤中的表达率可达25%～50%，并且有EGFR基因的扩增。国外文献报道应用EGFR基因单克隆抗体治疗脑胶质瘤有一定的效果。胶质瘤在实验室中已取得很好的疗效。本研究采用免疫组化法及Western blot法检测EGFR在胶质瘤中的表达，结果发现，EGFR在胶质瘤中的表达明显高于对照组，且在高级别胶质瘤中表达显著高于低级别胶质瘤，提示其表达阳性率和强度与人脑胶质瘤恶性程度密切相关。

随着对ADAM17和EGFR在脑胶质瘤侵袭转移过程中作用机制的逐步深入研究，其在胶质瘤的治疗中所具有的潜在价值逐渐突显，可考虑将其作为抗癌药物设计的靶点。

[参考文献]

[1] 张艳，郑素琴.解聚素-金属蛋白酶17在人脑胶质细胞瘤中表达及临床意义[J].中国综合临床，2013，29（11）：1121-1123.

[2] Lu Y，Jiang F，Zheng X，et al. TGF-betal promotes motility andinvasiveness of glioma cells through activation of ADAM17 [J]. Oncol Rep，2011，25（5）：1329-1335.

[3] 李焘.EGFR及其下游通路在胶质瘤治疗中的研究进展[J].肿瘤防治研究，2011，38（10）：1204-1206.

[4] Susaki E，Nakayama K，Nakayama KI. Cyclin D2 anslocates p27 out of the nllcllell8 and promotes its degradation at the G0-G1 mmsition [J]. Vlol Cell Biol，2007，27（13）：4626-4640.

[5] Katakowski M，Jiang F，Zheng X，et al. Tumorigenicityofcortical astrocyte cell line induced by the protease ADAM17 [J]. Cancer Sci，2009，100（9）：1597-1604.

[6] 张艳，张雪鹏，吕捷，等.去整合素2金属蛋白酶17与肿瘤的研究进展[J].肿瘤学杂志，2013，17（2）：208-211.

[7] 陈祥荣，王向宇.去整合素-金属蛋白酶17在胶质瘤侵袭转移中的作用机制[J].中华神经医学杂志，2013，12（9）：960-963.

[8] Narita D，Seclaman E，Ursoniu S，et al. Increased expression ofADAMl2 and ADAM17 genes in laser-capture microdissectedbreast cancers and correlations with clinical and pathologicalcharacteristics [J]. Acta Histochem，2012， 114（2）：131-139.

[9] Hen X，Chen L，Zhang R，et al. ADAM1 7 regulates self-renewaland differentiation of U87 glioblastoma stem cells [J]. Neurosci Lett，2013，537（10）：44-49.

[10] 刘爽，马荣.ADAM17在恶性肿瘤中的研究及其进展[J].现代生物医学进展，2013，17（3）：338.

[11] Ping YF，Yao XH，Jiang JY，et al. The chemokine CXCLl2 and itsreceptor CXCR4 promote glioma stem cell-mediated VEGF production and tumor angiogenesis via P13K/AKT signaling [J]. J Pathol，2011，224（3）：344-354.

[12] 韩影，刁文卓，陈萍.脑胶质瘤中VEGF、EGFR表达意义研究[J].中国实验诊断学，2012，16（2）：320-322.

[13] 杨方.人脑胶质瘤中EGFR和CTGF的表达及意义[J].医学临床研究，2010，27（7）：1281-1284.

[14] 杨斌，刘献志，李进军，等.ANXA2和EGFR在人脑胶质瘤中的表达及临床意义[J].第三军医大学学报，2012， 34（3）：274-275.

[15] 林若庭，高宏志，林元相.EGFR过表达和基因扩增状态差异与胶质瘤临床病理和细胞凋亡关系研究[J].中华脑血管病杂志：电子版，2012，6（6）：26-28.

（收稿日期：2014-07-22 本文编辑：程 铭）