机械化学条件下的无溶剂多组分反应合成2，4-二苯基喹啉

谭亚军，王方建，李金瑞，马景涛，张 泽

（安徽工程大学 生物与化学工程学院，安徽 芜湖 241000）

喹啉及其衍生物被广泛应用于医药、染料、除草剂、发光材料等领域[1-4].研究表明，很多含有喹啉环的药物具有抗疟疾、抗阿米巴、抗高血压等功效[5-8]，因此，喹啉衍生物的合成一直是有机化学领域的研究热点.目前，合成喹啉及其衍生物的方法大多是强路易斯酸（如三氟化硼、三氯化铝、三氟乙酸等）或过渡金属（如钯试剂）在有机溶剂中的均相催化法，但这些方法往往具有对设备要求高、需长时间加热、原料或催化剂昂贵有毒且分离困难、产生溶剂污染等局限性[9].近些年来，随着绿色有机合成技术的不断发展[10]以及机械化学自身的技术优势的凸显（如：无溶剂、副反应少、效率高、后处理简单等），机械化学开始被应用到一般有机小分子的反应[11].另一方面，传统含氮杂环化合物的合成往往涉及多步反应，有着总体反应效率不高、分离提纯繁琐等局限性.解决这些问题的一种有效策略就是多组分反应（Multicomponent Reactions，MCRs）[12].基于上述科学事实与研究背景，本文利用机械化学无溶剂技术，通过苯胺、苯甲醛及苯乙炔的多组分反应，对不同取代2，4-二苯基喹啉的合成进行了系统地探索.

1 实验部分

1.1 实验仪器及试剂

AV500或AV300超导液体核磁共振谱仪（美国布鲁克生物科技公司）；高分辨质谱仪（Micromass GCT-MS，ESI源）MM400机械震荡反应仪（德国莱驰公司）；熔点测试仪（北京泰克仪器有限公司）；恒温磁力搅拌器（金坛市杰瑞尔电气有限公司）；DF-II数显集热式磁力搅拌器（金坛市杰瑞尔电气有限公司）；旋转蒸发器RE-52C（杭州大卫科教仪器有限公司）；真空干燥箱（上海一恒科学仪器有限公司）；循环水式多用真空泵（南京文尔仪器设备有限公司）；苯乙炔、取代苯胺及硝基苯甲醛为Acros公司进口，其他试剂均为上海国药集团试剂.

1.2 喹啉（3a-3d）的合成

向机械反应器左右两个罐中依次加入1.0 mmol取代苯胺、1.0 mmol取代苯甲醛、2.0 mmol苯乙炔和2.0 mmol三氯化铁，调节振荡频率为30 Hz、振荡时间为90 min，反应结束后打开反应罐，加入水略振荡后过滤、水洗至滤液基本没有颜色，得到的粗品用80%的乙醇水溶液重结晶（3a和3d）或者进一步通过柱色谱分离提纯（3b和3c）得到纯净产物.

1.3 喹啉（3a-3d）的结构表征

3a：黄色固体；m.p.129～131℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ9.03（s，1H，Ar H），8.56（d，J ＝7.5 Hz，1H，Ar H），8.29（d，J ＝8.0 Hz，1H，Ar H），8.16（d，J ＝9.0 Hz，1H，Ar H），7.81（s，1H，Ar H），7.69（t，J＝7.5 Hz，1H，Ar H），7.54～7.59（m，5H，Ar H），7.44（d，J＝9.0 Hz，1H，Ar H），7.21（s，1H，Ar H），3.82（s，3H，OCH3）；HRMS （ESI）m／z calcd for C22H17N2O3（M ＋ H）＋：357.123 9，found：357.123 7.

3b：淡黄色固体；m.p.146～149℃；1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ9.05（s，1 H，Ar H），8.63（d，J ＝7.5 Hz，1H，Ar H），8.32（d，J ＝8.0 Hz，1H，Ar H），8.17（d，J ＝8.8 Hz，1H，Ar H），7.83（s，1H，Ar H），7.65（t，J＝8.0 Hz，1H，Ar H），7.56～7.74（m，7 H，Ar H），2.51（s，3 H，CH3）；HRMS（ESI）m／z calcd for C22H17N2O2（M＋H）＋：341.129 0，found：341.128 7.

3c：淡黄色固体；m.p.156～159℃；1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ8.95（s，1H，Ar H），8.54（d，J ＝7.6 Hz，1 H，Ar H），8.30（d，J ＝8.0 Hz，1 H，Ar H），8.12（d，J ＝8.9 Hz，1 H，Ar H），7.84（s，1 H，Ar H），7.61（t，J＝8.0 Hz，1 H，Ar H），7.43～7.78（m，8 H，Ar H）；HRMS（ESI）m／z calcd for C21H15N2O2（M＋H）＋：327.113 4，found：327.112 6.

3d：橘红色固体；m.p.187～190℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ8.34（d，J ＝8.6 Hz，2H，Ar H），8.23（d，J＝8.6 Hz，2 H，Ar H），8.16（d，J＝7.2 Hz，1H，Ar H），7.73（s，1 H，Ar H），7.48～7.56（m，5H，Ar H），7.44（d，J ＝ 7.2 Hz，1H，Ar H），7.21（s，1H，Ar H），3.83（s，3H，OCH3）；HRMS（ESI）m／z calcd for C22H17N2O3（M＋H）＋：357.1239，found：357.123 8.

2 结果与讨论

2.1 反应最佳条件优化实验

选取对甲氧基苯胺（1a）、间硝基苯甲醛（2a）与苯乙炔生成相应的喹啉（3a）的多组分反应作为模型反应，系统考察了催化剂种类、投料比及反应时间对反应的影响.其他条件统一为：甲氧基苯胺（1a）用量1.0 mmol，机械振荡频率为30 Hz，实验结果如表1所示.

表1 机械化学条件下的无溶剂多组分反应合成2，4-二苯基喹啉的条件优化实验

首先按照1a／2a／苯乙炔／催化剂为1.0／1.0／1.5／1.0的反应投料摩尔比，尝试了各种常见的用于此类环化反应的路易斯酸催化剂（实验1-9）.反应60 min后发现，AlCl3、FeCl3及BF3·Et2O均取得比较好的效果，其他几种催化剂作用下得到的产率较低，甚至几乎不能发生反应.再综合考虑到催化剂的毒性、成本及操作性等因素，认为价廉、安全且易操作的FeCl3是最佳催化剂.

尽管FeCl3能有效促进该反应的进行，在此条件下产率仍只有80%.考虑到这种固相研磨的非均相反应对催化剂用量的要求较高，尝试了不同FeCl3用量（实验10-13）.结果表明，当FeCl3的用量增加到2.0当量时，同一时间内产率基本不再有增加，且苯胺及苯甲醛原料始终有少量剩余.这可能是由于苯乙炔发生了部分聚合或其他副反应而导致用量不足所致.于是我们尝试不断增加苯乙炔的用量（实验14-16），结果与预期一致，喹啉产率随苯乙炔用量的增加而增加.同一时间内，当苯乙炔用量达到2.0当量时产率基本不再有增加.

为了使得残余的极少量苯胺及苯甲醛原料尽可能彻底反应，在上述优化的最佳投料比（1a／2a／苯乙炔／催化剂：1.0／1.0／2.0／2.0）下，不断延长反应时间.结果发现，90 min以后产率基本不再有进一步的提高，达到几乎定量转化的95%产率.

2.2 反应底物的扩展及结构分析

利用上述优化出的最佳反应条件，合成出了4种2，4-二苯基喹啉（3a-3d），结果如表2所示.

表2 机械化学条件下的无溶剂多组分反应合成2，4-二苯基喹啉

对于给电子的苯胺，对应的喹啉产物能几乎定量获取，所以反应结束以后的粗产品通过简单的水洗重结晶即可获得纯品.所有产品通过熔点（m.p.）、核磁共振氢谱（1H NMR）以及高分辨质谱（HRMS）对其结构进行了确认.以产物3a的1H NMR谱图为例，结构归属如图1所示.

图1 产物3a的1 H NMR谱图分析

3 结论

利用机械化学球磨技术成功发展出一种快捷合成2，4-二苯基喹啉的高效且环境友好的新方法.在投料比为取代苯胺：取 代苯甲醛：苯 乙 炔：三 氯化铁 ＝1.0 mmol／1.0 mmol／2.0 mmol／2.0 mmol时，以30 Hz的机械球磨频率通过直接的无溶剂多组分反应90 min以后，以84%～95%的产率高效合成出了4种2，4-二苯基喹啉，产物结构经1H NMR及HRMS进行了确认.该方法反应时间短、效率高，无须分离原位生成的中间体，使用的三氯化铁安全价廉，且反应后处理简单.这些优点使得该一锅无溶剂方法有望替代传统方法来实现绿色合成此类化合物.

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