4-(N，N-二甲基)丁醛缩二甲醇的合成研究
2014-12-08杨荣国岳小红
杨荣国，周 亮，岳小红
(1内江职业技术学院，四川内江641100;2杭州诺泰制药技术有限公司，浙江杭州310018)
4-(N，N-二甲基)丁醛缩二甲醇(N，N-dimethyl-4-aminobutanal dimethylacetal)是制备偏头疼药物、色胺化合物的重要中间体之一［1，2］。它的合成方法主要有［3-6］:一是以1-氯-4-溴丁烷原料，经胺解，再与Mg生成格式试剂后，加入原甲酸三甲酯得到产物1;二是用对甲苯磺酰氯保护1，4-丁二醇羟基后，选择性氧化得醛，再经缩醛化、氯化胺解得到目标产物1，总收率约20%;三是丙烯醛经缩醛、氰化、还原、甲基化生成产物，四是四氢呋喃为原料，经氯化，氧化，再与原甲酸三酯反应，后经胺解得到合成产物。上述合成路路反应条件较高，还涉及氰化物、昂贵金属催化剂，重金属Cr6+及格式试剂，这些对合成存在安全隐患，工艺条件苛刻和成本较高。
图1 主要合成路线Fig.1 The main route of synthesis
［7-12］，本文采用γ-丁内酯为原料首先合成4-氯丁酰氯，经Pa/BaSO4常温常压催化加氢、缩醛化，胺解得到目标产物，合成路线见图2。
图2 采用的合成路线Fig.2 Experiments on synthetic route
1 实验部分
1.1 主要仪器及试剂
85-1型磁力搅拌器，上海志威电器有限公司;γ-丁内脂，杭州昭源化工有限公司;原甲酸三甲酯，上海振品化工有限公司;33%二甲胺水溶液，杭州盛利化工有限公司。
1.2 实验方法
1.2.1 4-氯丁酰氯的合成［13］
将175.00mL(2.29mol)γ-丁内酯加入1000L的三口烧瓶中，随后加入7.00g(0.11mol)新熔的ZnCl2与250.00mL(3.44mol)的氯化亚砜混合液，升温，回流加热6h，并用20%NaOH溶液吸收尾气。实验完毕，经减压蒸馏，除去过量的氯化亚砜，减压精馏，收集产物产物358.70g，粗收率89.8%，核磁数据1H-NMR，CDCl3δ:3.61(t，2H，Cl-CH2-)，3.12(m，2H，-CH2-)，2.17(q，2H，-CH2-COCl)。
1.2.2 催化剂Pd/BaSO4制备
先将4mL浓HCl、10mL水与1.60克氯化钯混合待用。准确称取25.2g Ba(OH)2，加水240mL搅拌溶解，加热至80℃，加入24mL 6mol/L的H2SO4，同时开启搅拌装置，随后加入待用钯溶液和33%的甲醛溶液1.6mL，并用30%NaOH调节溶液pH值至碱性。反应完毕，将反应液分层，去掉上层液体，用纯净水充分洗涤3次，经过滤，80℃干燥，研细、装瓶密封，待用。
1.2.3 4-氯丁醛的合成
在250mL四口烧瓶中分别加入15.00g(0.11mol)4-氯丁醛和1.8g Pd/BaSO4，并滴加1g喹啉-硫催化剂(4g硫和24g喹啉回流至深棕色，并用220mL二甲苯稀释)，随后通加氢气，加热搅拌回流，用水吸收HCl气体，并用酚酞指示反应终点。反应完毕后，蒸除溶剂，减压收集(53～54)℃/2.4kPa馏分，所得无色透明液体 9.83g，产率约83.90%。核磁数据1H-NMR CDCl3δ:1.9(m，ClCH2CH2- ，2H)，2.39(t，HCOCH2-，2H)，3.65(t，ClCH2- ，2H)，9.70(s，HCO- ，1H)。
1.2.4 4-氯丁醛缩二甲醇的合成
将10.0g(0.094mol)4-氯丁醛与60mL二氯甲烷混合液加入250mL三口烧瓶中，随后加入35.3g(1.88mol)原甲酸三甲酯，室温反应5h。反应完毕后，加100mL二氯甲烷充分萃取，并分别用5%NaCO3溶液、饱和食盐水洗涤，减压蒸馏，收集(78～79)℃/2.89kPa馏分，得到目标产物11.64g，收率81.2%。核磁数据1HNMR(CDCl3)δ:1.56～2.14(m，4H)，3.6(t，2H)，3.69(s，6H)，4.56(t，1H)。
1.2.5 4-(N，N-二甲基)丁醛缩二甲醇的合成
将12.0g(0.064mol)4-氯丁醛缩二甲醇与60mL二氯甲烷混合后转入250mL的烧瓶中，加入22mL(0.1mol)33%二甲胺水溶液，再加3g K2CO3调节反应液的pH，控温并保持15℃左右，搅拌反应4h后，加入10%稀冷盐酸50mL，分液，有机层加入碳酸氢钠洗涤至中性，加水洗涤，所得溶液加无水Na2SO4干燥，减压蒸馏收集(50～51)℃/5.4KPa馏分，得到无色液体 8.69g，收率 84.3%。核磁数据1HNMR(CDCl3)δ:1.52(m，2H)，1.63(m，2H)，2.43(s，6H)，2.54(t，2H)，3.56(s，6H)，4.86(t，3H)。
2 结果与讨论
2.1 催化剂Pd/BaSO4套用
将已反应的Pd/BaSO4洗涤，干燥，研细后，按照上述4-氯丁醛合成条件和步骤，检验其持续的催化活性，见表1。从循环套用实验结果来看，活化的Pd/BaSO4与新配置时相比，催化能力减少大于50%，循环套用次数3次后，加氢催化活性显著降低，甚至失活。
表1 催化剂循环套Table 1 Catalyst recycle
2.2 催化剂中毒机理探讨
纯净的Pd/BaSO4加氢还原酰氯生成醇，实验用催化用喹啉-硫使Pd/BaSO4中毒，削弱其催化能力，酰氯的还原停留在醛的阶段［14］。催化剂中毒机理［15］可能是S元素与Pd形成了Pd4S等形式的硫化物，此外Pd原子高浓度集中后，并由于微晶的破坏导致Pd/BaSO4活性永久丧失。
3 结论
通过γ-丁内酯为原料，成功合成了目标产物，总收率达50%，试验中采用Pd/BaSO4常温催化氢气，并对催化剂的套用循环做了研究，路线工艺经济性较好。
参考文献
［1］陈勇，蒋金芝，王艳.Fischer吲哚合成法合成舒马普坦［J］. 广州化工，2008，33(1):35-39.
［2］Oxford AW.An indole derivative:GB，2162522［P］.1986-2-5.
［3］黄安遭，莫芬珠.格氏反应合成4-(N，N一二甲胺基)丁醛二乙基缩醛［J］.药学进展，2002，26(4):227-8.
［4］刘德臣，房德仁，刘雪梅.4-氯丁醛缩二甲醇的制备［J］.中国医药工业杂志，2005，36(12):740.
［5］Rammesn Babu，Potiuri.A novel process for preparatiom of indole derivatives:US，20070054953A1［P］.2007-5-8.
［6］何伟彪，张逸伟，林东恩.4-(N，N一二甲胺基)丁醛缩二甲醇的合成方:CN，1013070063B［P］.2011-12-07.
［7］舒瑞友.4-氯丁醛的合成工艺及工艺中的三废回收处理［J］. 齐鲁药事，2006，25(2):123.
［8］刘德臣，孙烈刚，刘雪梅.4-氯丁醛缩醛的合成［J］. 华西药学杂志，2005，20(4):322-323.
［9］李海军，社文越，钟玉芳.4-氨基丁醛缩乙二醇的合成［J］. 化学试剂，2011，33(4):363-364.
［10］Pulla，Reddy，Muddasani.An improved process for the preparation of 4-(N，N-disubstitutedamion)butyraldehyed acetals:WO，03/1011931［P］.2003-11-12.
［11］徐兆瑜.一些重要酰氯化合物的合成和应用［J］.精细化工原料及中间体，2009(3):26-29.
［12］刘德臣，郭清华，郭廷翘.松果腺素的合成［J］.精细化工，2000，17(3):130-131.
［13］牛宇岚，李敏，段海龙.4-氯丁酰氯的合成研究［J］. 精细化工中间体，2006，36(3):21-22.
［14］Rosenmund，K.W.Über eine neue.Methode zur Darstellung von Aldehyden Mitteilung［J］.Chemische Berichte，1918，51:585-593.
［15］石刚.Pd/C催化剂失活的原因及防治措施［J］. 聚酯工业，2007，20(2):37-39.
