子宫内膜异位症盆腔痛患者血清雌二醇与TNF-α水平变化的研究

齐之迎 尹利荣

子宫内膜异位症（内异症，EMS）是育龄期妇女的常见病，疼痛是其主要症状，其中长期慢性的盆腔疼痛可对患者造成严重的身体及心理负担。既往研究主要着重于内异症病变本身，而忽视了疼痛的自身特点[1]。内异症的发病及发展与雌激素密切相关，而很多证据表明雌激素亦是神经系统中一种重要的信号分子[2]。肿瘤坏死因子（TNF）-α既是前炎症因子，又参与神经源性和机械性疼痛的发生。因此，推测它们在内异症疼痛的产生、传导及维持中扮演重要角色。本研究通过测定内异症患者血清雌二醇（E2）及TNF-α水平，探讨雌激素与TNF-α及慢性盆腔痛的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 EMS组选取2012年1月—2013年6月在我院进行手术治疗的内异症合并疼痛的患者113例，经术后病理诊断证实，平均年龄(33.0±7.5)岁。术前按照疼痛分级（VRS）标准[3]进行分级：轻度，有疼痛但可忍受，不影响正常生活及睡眠；中度，疼痛明显，不能忍受，需服用止痛剂，影响睡眠；重度，疼痛剧烈，不能忍受，需注射止痛剂，严重影响睡眠，可伴有植物神经功能紊乱或被动体位。继而分为轻度疼痛组37例，中度疼痛组41例，重度疼痛组35例。对照组30例为同期在我院健康查体，经反复询问病史及盆腔检查、超声检查无异常的生育年龄妇女，平均年龄(31.9±5.8)岁。各组患者月经规律，无内科合并症，术前3个月内未用过激素治疗。

1.2 方法

1.2.1 样本采集 所有患者在手术前24 h通过肘正中静脉抽血10 mL，对照组体检时空腹抽肘正中静脉血10 mL，室温静置2 h后，以3 000 r/min离心15 min，分离血清，小管分装-20℃保存待测。

1.2.2 血清E2、TNF-α测定 用酶联免疫吸附法（ELISA），试剂盒购自北京达科为生物技术有限公司，严格按照试剂盒说明书操作，仪器为美国BioTek酶标仪，序列号240871，波长范围400～750 nm，根据OD值在标准曲线查出相应的水平。

1.3 统计学方法 采用SPSS 13.5统计软件进行处理，计量资料以x±s表示，2组间均数比较采用独立样本t检验；多组均数间比较采用单因素方差分析，组间多重比较用LSD-t法；相关性分析采用Pearson相关；检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 各组患者血清E2、TNF-α水平比较 轻度疼痛组E2、TNF-α水平与正常对照组比较，差异无统计学意义，而中度及重度疼痛组E2、TNF-α水平明显高于正常对照组及轻度疼痛组，重度疼痛组E2、TNF-α水平高于中度疼痛组（均Plt;0.05），见表1。轻、中、重度疼痛组患者组内增殖期与分泌期TNF-α比较差别均无统计学意义（t分别为0.276、0.640、0.974，均Pgt;0.05）。

Table 1 Results of serum levels of estradiol and TNF-α in four groups表1 各组患者血清E2及TNF-α水平测定结果（x±s）

2.2 EMS患者血清E2与TNF-α的相关性 EMS轻度疼痛的患者血清E2与TNF-α水平未见明显相关性（r增殖期=-0.216，r分泌期=0.277，均Pgt;0.05）；中度及重度疼痛患者血清E2与TNF-α呈正相关（中度疼痛组r增殖期=0.689，r分泌期=0.669，重度疼痛组r增殖期=0.712，r分泌期=0.819，均Plt;0.05）。

3 讨论

近年来大量研究表明，内异症病灶内反复的出血刺激导致局部无菌性炎症形成，病灶内及周边神经的异常生长可导致中枢及外周神经敏化，这些可能是内异症疼痛的主要发生机制[4-5]。因此，内异症疼痛是炎症性、伤害性及神经病理性疼痛的综合体，并且顽固性、持续性及特异性疼痛提示“疼痛记忆”的存在。研究表明，雌激素在神经纤维的生长发育、神经递质的合成、神经元的存活、髓鞘和轴突再生过程中也起到重要作用[2]。内异症病灶内的神经出芽现象可导致痛觉过敏，E2可促使病灶神经生长从而增加痛觉过敏[6]，起到外周神经敏化的作用；同时中枢神经系统中广泛分布着雌激素受体，雌激素与受体结合后可以从多个水平改变伤害性刺激信息传导通路，同时作用于传导通路中的多种神经递质[7]，这些在中枢敏化中起到了重要作用。本研究显示，轻度疼痛组中患者E2水平与正常对照组无明显差异，而中度及重度疼痛组明显高于正常对照组及轻度疼痛组，说明不同E2水平对于疼痛刺激的反应不同，E2在达到一定水平后可明显提高机体对疼痛刺激的敏感性，提示E2在病理状况下能在神经系统中发挥其作用，其所导致的中枢神经系统改变很可能导致了对疼痛的持续记忆，即慢性盆腔痛的存在。

TNF-α既参与了异位内膜的黏附、侵袭、生长等环节，又与疼痛密切相关,尤其是神经源性疼痛。研究表明给予外源性TNF-α可以诱发神经病理性疼痛，它可以直接作用于初级传入神经元引起痛觉敏化，同时通过影响神经内分泌途径来刺激感觉神经纤维传导痛觉，从而作用于痛觉神经传导通路，并且可以通过调控其他的炎性介质产生长期的作用[8]。本研究中，随着疼痛程度的加重，TNF-α表达升高，推测高表达的炎性因子TNF-α可能导致脊髓中枢继发炎性改变，这与内异症慢性盆腔痛的持续和泛化有密切关系，也可能是内异症疼痛呈现出内脏牵涉痛以及在内异症自身病变消失后而疼痛仍持续存在的原因。本研究中，中重度疼痛患者血清E2水平与TNF-α的表达呈正相关，说明E2在促进异位内膜生长的同时，刺激了炎性因子的释放，雌激素可能通过影响巨噬细胞的功能，使功能异常的单核巨噬细胞释放TNF-α等细胞因子[9]。在轻度疼痛组E2及TNF-α表达无明显异常，表明在内异症中较高水平的E2才能够诱导巨噬细胞的激活，使其释放TNF-α。但E2如何影响TNF-α的释放，以及E2与TNF-α通过何种机制及通路作用于中枢神经系统，使其产生“疼痛记忆”，仍需进一步研究。

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