香菇多糖注射液联合化疗治疗非小细胞肺癌的疗效与安全性的Meta分析

游如旭，王凯平，黄 璞，周洪波，张 玉#（.华中科技大学同济医学院附属协和医院药剂科，武汉4300；.华中科技大学同济医学院药学院，武汉 430030）

肺癌是一种恶性程度极高且易转移和复发的肿瘤，在所有新诊断的肺癌中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占80%～85%，1/3患者初次确诊即为晚期，通常只能采取以化疗为主的姑息治疗[1]。铂类药物与第三代化疗药物如紫杉醇（Paclitaxel，PTX）、吉西他滨（Gemcitabine，GEM）、长春瑞滨（Navelbine，NVB）等联合用于治疗中、晚期NSCLC取得了一定收益[2]。近年来，有关香菇多糖注射液联合化疗治疗NSCLC的报道逐渐增多，但其疗效与安全性是否优于单纯化疗，尚无系统的循证医学评价结果。因此，本研究采用Meta分析的方法对香菇多糖注射液联合化疗治疗NSCLC的疗效与安全性进行系统评价，以为临床提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入/排除标准

1.1.1 研究类型 公开发表的随机对照试验（RCT）。

1.1.2 研究对象 纳入NSCLC患者并同时符合以下条件：经病理学或细胞学确诊；符合国际肺癌TNM分期标准Ⅲ、Ⅳ期；生存质量Karnofsky（KPS）评分≥50分；有可测量病灶。排除同时进行放疗的患者、过敏体质的患者以及妊娠、哺乳期妇女。

1.1.3 干预措施 试验组患者给予香菇多糖注射液（剂量、产地不限）+化疗治疗，对照组患者仅给予化疗治疗。化疗方案有3种：长春瑞滨+铂类（NP方案）、吉西他滨+铂类（GP方案）、紫杉醇+铂类（TP方案）。

1.1.4 结局指标 疗效指标包括：①总有效率[根据世界卫生组织（WHO）实体瘤疗效评定标准[3]判定为完全缓解和部分缓解者]，②生存质量改善率（治疗前、后KPS评分提高10分以上者）；毒副作用指标（根据WHO抗癌药物毒副反应评价标准[4]评定分级）包括：③中重度胃肠道反应发生率（Ⅲ～Ⅳ度），④中重度白细胞减少发生率（Ⅲ～Ⅳ度）。

1.2 文献检索

计算机检索PubMed、EMBase、Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库（CBM）、中文科技期刊全文数据库（VIP）、万方数字化期刊全文数据库、中国期刊全文数据库（CNKI）。其中，英文检索词为“non-small cell lung cancer”“NSCLC”“Lentinan”；中文检索词为“非小细胞肺癌”“香菇多糖注射液”。检索时间从建库起至2013年11月。

1.3 文献筛选和资料提取

两名评价员独立筛选研究文献、提取资料并交叉核对，意见不同时讨论解决，或提交第三位评价员咨询解决。提取的资料包括：1）研究的基本情况、两组患者的基线情况；2）研究设计、随访情况、干预措施、结果测量指标、失访人数及毒副作用情况；3）研究质量的各项指标。

1.4 文献质量评价

按Juni P等[5]的RCT质量评价标准进行文献质量评价：1）随机方法是否正确；2）是否采用盲法；3）是否分配隐藏；4）有无失访或退出，如有失访或退出时，是否采用意向治疗分析（ITT）。所有质量标准均满足者，发生选择性偏倚、实施偏倚、损耗性偏倚和测量偏倚的可能性最低，评为A级；如果其中任何一条或多条质量评价标准仅部分满足（或不清楚），则该研究存在相应偏倚的可能性为中等，评为B级；如果其中任何一条或多条完全不满足（未使用或使用不正确），则该研究存在相应偏倚的高度可能性，评为C级。

1.5 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.0统计软件进行Meta分析。采用χ2检验对纳入研究进行同质性检验，如果各研究之间存在统计学同质性，即P≥0.1且I2≤50%时，采用固定效应模型（Fixed effects models）进行Meta分析；如果各研究之间存在统计学异质性，即P＜0.1且I2＞50%时，则采用随机效应模型（Random effects models）进行Meta分析。对分类变量采用相对危险度（RR）及其95%可信区间（CI）表示，连续变量则采用均数差（MD）及其95%CI表示，必要时对相关结果进行敏感性分析。

2 结果

2.1 纳入研究基本信息与质量评价结果

通过两位研究人员检索、筛选、核对，最后共纳入12项符合标准的RCT[6-17]，受试者合计891例，其中试验组464例、对照组427例。纳入研究基本信息与质量评价结果详见表1。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 总有效率 12项研究均报道了总有效率，合计891例患者[6-17]。各研究间无统计学异质性（P＝0.63，I2＝0），采用固定效应模型进行分析，详见图1。Meta分析结果显示，试验组患者总有效率显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义[RR＝1.31，95%CI（1.14，1.52），P＜0.000]。根据不同的化疗方案进一步行亚组分析。结果，GP组患者[RR＝1.39，95%CI（1.13，1.73），P＝0.002]和TP组患者[RR＝1.39，95%CI（1.03，1.88），P＝0.03]的总有效率均显著优于对照组，而NP组患者总有效率与对照组比较差异无统计学意义[RR＝1.14，95%CI（0.88，1.48），P＝0.31]。

2.2.2 生存质量改善率 10项研究报道了生存质量改善率，合计764例患者[6-13，15-16]。各研究间无统计学异质性（P＝0.38，I2＝6%），采用固定效应模型分析，详见图2。Meta分析结果显示，试验组患者生存质量改善率显著高于对照组，两组比较差异有统计学意义[RR＝1.88，95%CI（1.58，2.24），P＜0.000]。根据不同的化疗方案进一步行亚组分析。结果，NP组患者[RR＝1.79，95%CI（1.31，2.45），P＜0.000]、GP组患者[RR＝1.91，95%CI（1.49，2.45），P＜0.000]和TP组患者[RR＝1.98，95%CI（1.33，2.94），P＜0.000]的生存质量改善率均显著优于对照组，差异有统计学意义。

2.2.3 中重度胃肠道反应发生率 9项研究报道了中重度胃肠道反应发生率，合计634例患者[6-8，10-15]。各研究间有统计学异质性（P＝0.02，I2＝57%），采用随机效应模型分析，详见图3。Meta分析结果显示，试验组患者中重度胃肠道反应发生率显著低于对照组，两组比较差异有统计学意义[RR＝0.54，95%CI（0.43，0.68），P＜0.000]。根据不同的化疗方案进一步行亚组分析。结果，GP组患者[RR＝0.55，95%CI（0.43，0.71），P＜0.000]和TP组患者[RR＝0.40，95%CI（0.18，0.87），P＝0.02]的中重度胃肠道反应发生率均显著低于对照组，而NP组患者中重度胃肠道反应发生率与对照组比较差异无统计学意义[RR＝0.59，95%CI（0.33，1.08），P＝0.09]。

表1 纳入研究基本信息与质量评价结果Tab 1 General information of included RCTs and quality evaluation criteria

图1 两组患者总有效率的Meta分析森林图Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of total effective rate in 2 groups

图2 两组患者生存质量改善率的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of KPS score in 2 groups

2.2.4 中重度白细胞减少发生率 8项研究报道了中重度白细胞减少发生率，合计622例患者[6，10-16]。各研究间无统计学异质性（P＝0.40，I2＝3%），采用固定效应模型分析，详见图4。Meta分析结果显示，试验组患者中重度白细胞减少发生率显著低于对照组，两组比较差异有统计学意义[RR＝0.62，95%CI（0.50，0.77），P＜0.000]。根据不同的化疗方案进一步行亚组分析。结果，GP组患者[RR＝0.69，95%CI（0.54，0.88），P＝0.003]和TP组患者[RR＝0.44，95%CI（0.25，0.78），P＝0.005]的中重度白细胞减少发生率均显著低于对照组，而NP组患者中重度白细胞减少发生率与对照组比较差异无统计学意义[RR＝0.42，95%CI（0.12，1.46），P＝0.17]。

2.3 发表偏倚分析

图3 两组患者中重度胃肠道反应发生率的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of moderate-severe gas⁃trointestinal reaction in 2groups

图4 两组患者中重度白细胞减少发生率的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of moderate-severe leuco⁃penia in 2groups

对纳入研究的总有效率、生存质量改善率、中重度胃肠道反应发生率和中重度白细胞减少发生率进行倒漏斗图分析，详见图5、图6、图7、图8。结果，倒漏斗图基本对称分布，提示存在发表偏倚的可能性较小。

3 讨论

本次系统评价结果显示，在GP和TP方案上加用香菇多糖注射液能提高总有效率，改善生存质量，并降低中重度白细胞减少和中重度胃肠道反应的发生率。在NP方案上加用香菇多糖注射液治疗的疗效和安全性也有上述趋势，但结论尚不能肯定。

图5 总有效率的倒漏斗图Fig 5 Funnel plot of total effective rate

图6 生存质量改善率的倒漏斗图Fig 6 Funnel plot of KPS score

图7 中重度胃肠道反应发生率的倒漏斗图Fig 7 Funnel plot of moderate-severe gastrointestinal reac⁃tion

图8 中重度白细胞减少发生率的倒漏斗图Fig 8 Funnel plot of moderate-severe leucopenia

NSCLC在中老年人群中发病率较高，第三代化疗药物对该病的治疗作用确切、疗效显著，但抑瘤机制单一、不良反应大，且长期使用易产生耐药性。因此，从天然动、植物中寻找毒性低、疗效好的抗肿瘤活性成分，是国内外癌症防治研究的热点[18]。香菇多糖因其来源广泛、疗效确切、毒副作用小、易被患者接受而备受关注。目前，香菇多糖已有多个品种上市，对其抗肿瘤活性的研究已成为天然药物与保健食品研究的热点，显示出良好的应用前景[19-20]。在常规药物治疗中加用中药制剂是我国化疗探索的贡献。从本次研究可以看出，香菇多糖注射液辅助NSCLC化疗确实能够起到一定作用，在提高总有效率和生存质量改善率的同时还抑制了白细胞减少与胃肠道反应的发生，对NSCLC化疗确实有益。

但是基于当前临床证据，本次研究还存在一定不足：（1）多数研究随机方法不正确，随机分配方案是否隐藏不详，并且没有实施盲法，可能导致试验中产生偏倚；（2）多数研究是否随访不详，纳入研究疗程较短，未能对远期疗效和安全性进行评估；（3）纳入研究试验药物干预剂量和疗程存在差异，可能对疗效和安全性判定有一定影响。但是，由于各项研究主要干预方式一致，纳入研究结局指标一致性较好，该结论仍有临床意义。

综上所述，香菇多糖注射液联合GP、TP方案治疗NSCLC，能提高近期疗效、降低毒副作用、改善生存质量，但远期疗效有待进一步证实。

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